GENETICS OF DEMENTIA DISORDERS AND ALS

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7222-8
Title: GENETICS OF DEMENTIA DISORDERS AND ALS
Author: Kuuluvainen, Liina
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine
Doctoral Program in Clinical Research
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2021-05-14
Language: en
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7222-8
http://hdl.handle.net/10138/329278
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: The burden of dementia and neurodegenerative disorders such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is vast both on an individual and economic level, as most of these conditions do not have effective treatments and are largely debilitating. Learning more about the pathogenetic mechanisms behind these disorders can aid in discovering new treatment options. This study aimed to discover the genetic variation of patients with dementia disorders and ALS, and to conjoin this information with clinical and neuropathological phenotype data. In the first study a causative GRN mutation c.687T>A, p.(Tyr229*) was identified in a Finnish family with autosomal dominant frontotemporal lobar degeneration. The mutation was shown to cause a variable clinical presentation and disease duration. In the second study, the SOD1 c.269C>T, p.(Ala90Val) mutation was identified in a Finnish motor neuron disease patient. The phenotype associated with the mutation included a limb onset disease, long disease course and sensory symptoms. A Finnish cohort of ALS patients showed that the mutation has a reduced penetrance and is the third most common cause of ALS in the Finnish population. Other genetic variants identified in the SOD1 p.(Ala90Val) mutation carriers suggested that oligogenic inheritance can be an important explanation for the reduced penetrance. In the third study the genetics of vascular dementia in a Finnish cohort was examined. The study revealed that COL4A1, COL4A2, and HTRA1 have an important role in cerebral small vessel disease and vascular cognitive decline, in addition to NOTCH3 among Finnish patients. The patients also had variants associated with neurodegenerative diseases indicating a possible link between the pathogenetic mechanisms of vascular dementia and neurodegenerative diseases. The fourth study showed that a duplication on chromosome 13, which included the COL4A1 and COL4A2 genes, segregated in a Finnish family with an autosomal dominantly inherited cerebral small vessel disease with variable age of onset. The phenotype was similar to the previously described patients with an upregulation of COL4A1. This study provided novel information on the genetics of Finnish patients with frontotemporal lobar degeneration, ALS and vascular cognitive impairment, and the clinical and neuropathological phenotypes associated with them.Muistisairaudet ja neurodegeneratiiviset sairaudet kuten amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS) aiheuttavat merkittävän taakaan niin yksilölle kuin yhteiskunnallekin, koska näihin vaikeisiin sairauksiin ei useinkaan ole tehokkaita tai parantavia hoitomuotoja. Sairauksien syntyyn vaikuttavien tekijöiden ja syntymekanismien parempi tuntemus voi auttaa uusien hoitomuotojen kehittämisessä. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää muistisairauksiin ja ALS:n liittyviä geenivirheitä ja yhdistää tämä tieto genetiikasta tietoon kliinisestä ja neuropatologisesta taudinkuvasta. Tutkimuksen ensimmäisessä osatyössä kuvattiin uusi GRN-geenin muutos c.687T>A, p.(Tyr229*) ja siihen liittyvä kliininen ja neuropatologinen taudinkuva. Muutoksen osoitettiin aiheuttavan vaihtelevan otsa-ohimohkorappeuman taudinkuvan ja -keston. Toisessa osatyössä kuvattiin maailmanlaajuisesti harvinaiseen SOD1-geenin muutoksen c.269C>T, p.Ala90Val liittyvä kliininen ja neuropatologinen taudinkuva ja muutoksen esiintyvyys suomalaisilla ALS-potilailla. Muutoksen todettiin olevan kolmanneksi yleisin ALS:a aiheuttava geenivirhe suomalaisilla potilailla. Potilailla todettiin myös muita geenimuutoksia SOD1-muutoksen lisäksi sopien siihen, että oligogeeninen periytyminen voi olla merkittävä tekijä muutokseen liittyvän alentuneen penetranssin selittäjänä. Kolmannessa osatyössä tutkittiin verenkiertoperäisen muistisairauden genetiikkaa suomalaisilla potilailla. Tutkimuksessa todettiin COL4A1- COL4A2- ja HTRA1-geenien muutoksien olevan tärkeitä NOTCH3-geenin muutoksien lisäksi suomalaisilla potilailla. Potilailla todettiin myös neurodegeneratiivisiin sairauksiin liittyvien geenien muutoksia viitaten mahdollisiin yhteisiin syntymekanismeihin näiden sairauksien välillä. Tutkimuksen neljännessä osatyössä osoitettiin COL4A1- ja COL4A2-geenit sisältävän kromosomin 13 duplikaation segregoivan suomalaisessa perheessä vallitsevasti periytyvän pienten suonten taudin kanssa ja kuvattiin tähän liittyvä taudinkuva. Tämä tutkimus valotti otsa-ohimolohkorappeuman, ALS:n ja verenkiertoperäisen muistisairauden geneettistä taustaa ja geenivirheisiin liittyvää kliinistä ja neuropatologista taudinkuvaa suomalaisilla potilailla.
Subject: lääketiede
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Files Size Format View

There are no files associated with this item.

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record