Genetic risk of pre-eclampsia : maternal and fetal studies in a population isolate

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7245-7
Title: Genetic risk of pre-eclampsia : maternal and fetal studies in a population isolate
Author: Kaartokallio, Tea
Other contributor: Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta
Helsingfors universitet, medicinska fakulteten
University of Helsinki, Faculty of Medicine
Biolääketieteellinen tohtoriohjelma
Doktorandprogrammet i biomedicin
Doctoral Programme in Biomedicine
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2021-05-20
Language: en
Belongs to series: Dissertationes Scholae Doctoralis Ad Sanitatem Investigandam Universitatis Helsinkiensis - URN:ISSN:2342-317X
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7245-7
http://hdl.handle.net/10138/329453
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Pre-eclampsia is a complex vascular pregnancy disorder characterised by systemic endothelial dysfunction and often impaired placental development. The course of the disease is unpredictable and severe forms of the disease may threaten the lives of both the mother and her child. Indeed, pre-eclampsia is a major cause for maternal and perinatal mortality, especially in countries with limited access to maternal and neonatal health care. The risk of pre-eclampsia involves a genetic component conveyed by both the maternal and fetal genomes. Based on the largest genome-wide association study on maternal pre-eclampsia, the risk of the disease is influenced by many of the genetic loci previously implicated in hypertension. However, the hypertension risk variants do not fully explain the genetic risk of pre-eclampsia and variants involved in other physiological processes, such as placental development, are also likely to play a role. As pre-eclampsia reduces reproductive success, any predisposing large-impact variants are assumed to be pruned out to low population frequencies by negative evolutionary selection. Deleterious low-frequency variation, on the other hand, is enriched in population isolates, where evolutionary selection has not had enough time to effectively prune out the harmful variation. Due to the consequent boost in statistical power to detect genetic associations, studies in population isolates, such as the Finnish population, offer a feasible option for exploring especially low-frequency pathogenic variation. The aim of this thesis was to identify genetic risk factors of pre-eclampsia in the Finnish population isolate. The thesis includes two studies on a protective candidate gene HMOX1 that is crucial for vascular and placental function and has previously been linked to cardiometabolic diseases. In the other two studies, we performed genome- and exome-wide scans in families and sporadic cases of pre-eclampsia, respectively. The main sources for the samples in the thesis were the Finnish Genetics of Pre-eclampsia Consortium (FINNPEC) case-control cohort and the pre-eclampsia family cohort predominantly originating from a north-eastern population isolate. Initial findings of the screening studies were also evaluated in samples from two large population-based studies, Sequencing Initiative Suomi (SISu) and FinnGen. In the HMOX1 studies, we found that a functional promoter microsatellite was associated with both maternal and fetal pre-eclampsia. The long maternal repeat was associated with the late-onset, less severe phenotype whereas the fetal association was observed especially for the early-onset and severe forms of the disease. In accordance with these findings, we confirmed the previously reported impact of the microsatellite length on the heme oxygenase 1 (HO-1) protein levels, but here for the first time during pregnancy. The long maternal repeat was associated with reduced gestational serum HO-1 while the long fetal repeat showed an association with decreased HO-1 levels in placenta. These results suggest that HMOX1 is associated with pre-eclampsia through both maternal and fetal genomes, likely acting through separate mechanisms. In the exome-wide screen, we searched for pre-eclampsia-enriched low-frequency variants based on whole-exome sequencing data from a hundred pre-eclamptic women and aimed to validate the identified candidates by testing their association with pre-eclampsia in a larger set of case-control samples (1344 cases and 6817 controls). Four variants were nominally associated with pre-eclampsia, but none of them reached statistical significance after correcting for multiple testing. We conclude that larger sample sizes will likely be needed to reveal large-impact risk variants of sporadic pre-eclampsia, even in a population isolate like Finland. In the family study of pre-eclampsia, we performed linkage analysis in 15 extended families, both for the maternal and fetal phenotypes, using genome-wide imputed SNP markers and parametric linkage analysis. We identified 15 maternal and 27 fetal loci that segregated with the disease. In order to evaluate if there was an overlap between the risk loci in the families and the general population, we tested whether the suggestive case-control association signals from the maternal meta-analysis of ~90 000 samples and fetal analysis of ~1700 samples would be enriched in the linkage regions. Evidence of such enrichment was, however, not observed in our study, implying that the risk loci identified might be largely specific to the families. Finally, we searched for linkage region candidate variants in 21 exome sequenced pre-eclamptic women from 6 families and genotyped the identified variants in the whole family cohort. Four previously unknown or rare missense variants in the linkage region genes COL6A3, DGKB, EEPD1, and PITPNM1 were found to segregate with pre-eclampsia either fully or partially. As each of the candidates was found in only one of the families, additional support from independent genetic or functional studies will be required to establish their connection with pre-eclampsia. In conclusion, the studies of the thesis shed light on genetic susceptibility of pre-eclampsia by identifying novel risk variants and loci for both the maternal and fetal phenotypes. We also demonstrate the benefits of utilising the family and population isolate based designs, especially in the search for rare risk variants of complex reproductive diseases such as pre-eclampsia.Pre-eklampsia on raskauden aikana ilmenevä monitekijäinen verisuonitauti. Tautiin liittyy äidin endoteelin toimintahäiriön lisäksi usein heikentynyttä istukankehitystä. Pre-eklampsia on yksi yleisimmistä äitiys- ja lapsikuolleisuuden syistä etenkin maissa, joissa äitiyshuollon resurssit ovat puutteelliset. Sekä äidin että lapsen geneettiset tekijät vaikuttavat alttiuteen sairastua pre-eklampsiaan, mutta suurinta osaa riskitekijöistä ei vielä tunneta. Tutkimuksen tavoitteena oli löytää pre-eklampsian geneettisiä riskitekijöitä suomalaisessa väestössä, johon on rikastunut harvinaisia haitallisia tekijöitä. Kaksi väitöskirjan osatöistä keskittyi verisuonten ja istukan toiminnalle tärkeään suojaavaan geeniin HMOX1, joka on aiemmin liitetty kardiometabolisiin sairauksiin. Väitöskirja sisältää myös kaksi genomin- tai eksominlaajuista tutkimusta pre-eklampsiasuvuissa ja tapauksissa ilman tunnettua sukurasitetta. HMOX1-tutkimuksissa havaitsimme geenin säätelyalueen mikrosatelliittitoistojakson liittyvän pre-eklampsia-alttiuteen sekä äideillä että lapsilla. Äidin pitkä toistojakso liittyi myöhäiseen ja lievempään pre-eklampsiaan, kun taas lapsen toistojakso liittyi erityisesti varhaiseen ja vaikeaan pre-eklampsiaan. Pitkän toistojakson on aiemmin havaittu vähentävän HO-1-proteiinin määrää, ja vahvistimme tämän ensimmäistä kertaa raskauden aikaisissa näytteissä. Äidin pitkä toistojakso liittyi alentuneeseen HO-1-proteiinin määrään seerumissa raskauden aikana, kun taas lapsen pitkä toistojakso liittyi alentuneeseen HO-1-tasoon istukassa. Tulostemme perusteella geenin vaikutus pre-eklampsia-alttiuteen välittyy sekä äidin että sikiön perimän kautta, todennäköisesti erillisillä mekanismeilla. Eksominlaajuisessa tutkimuksessa etsimme pre-eklampsianäytteissä rikastuneita harvinaisia geneettisiä tekijöitä tutkimalla sadan pre-eklamptikon proteiinia koodaavat alueet. Jatkotutkimukseen valituista geneettisistä tekijöistä mikään ei riittävällä varmuudella liittynyt pre-eklampsiaan isommassa tapaus-verrokkiaineistossa. Pre-eklampsian harvinaisten geneettisten riskitekijöiden tunnistamiseen vaaditaan todennäköisesti suurempi määrä näytteitä jopa eristyneessä väestössä. Viidentoista pre-eklampsiaperheen aineistossa tunnistimme 15 äidin ja 27 lapsen kytkentäaluetta, jotka periytyivät pre-eklampsian kanssa. Emme havainneet tutkimuksessa viitteitä siitä, että alueet olisivat jaettuja sukujen ja muun väestön kesken. Etsimme kytkentäalueilta geneettisiä riskitekijöitä kuutta perhettä edustavista 21 eksomisekvensoidusta naisesta. Neljä aiemmin tuntematonta tai harvinaista proteiinin aminohapposekvenssiä muuttavaa varianttia kytkentäalueiden geeneissä COL6A3, DGKB, EEPD1, ja PITPNM1 periytyi perheissä joko osittain tai täydellisesti pre-eklampsian mukana. Kukin variantti havaittiin kuitenkin vain yhdessä perheessä, ja niiden varmentaminen pre-eklampsiaan liittyviksi tekijöiksi vaatii siksi tuekseen lisätutkimuksia. Tässä väitöskirjatyössä havaitsimme uusia pre-eklampsian geneettisiä riskitekijöitä ja -alueita sekä äidin että lapsen perimästä. Väitöskirjan tutkimukset tuovat siten lisätietoa pre-eklampsian geneettisestä alttiudesta.
Subject: medical genetics
Rights: Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
kaartokallio_tea_dissertation_2021.pdf 4.991Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record