Molecular profiling of endometrial carcinoma : closing in on personalized medicine

Visa fullständig post



Permalänk

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7182-5
Titel: Molecular profiling of endometrial carcinoma : closing in on personalized medicine
Författare: Pasanen, Annukka
Medarbetare: Helsingfors universitet, medicinska fakulteten
Doktorandprogrammet i klinisk forskning
Utgivare: Helsingin yliopisto
Datum: 2021-05-28
Språk: en
Permanenta länken (URI): http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7182-5
http://hdl.handle.net/10138/329938
Nivå: Doktorsavhandling (sammanläggning)
Abstrakt: The ultimate goal of personalized medicine is to offer optimal treatment to each patient while avoiding under- and overtreatment. At present, clinicopathological risk algorithms determine whether lymph node dissection or postoperative radiotherapy/chemotherapy are indicated for a patient with endometrial carcinoma (EC). As traditional risk assessment methods suffer from limited accuracy, researchers are trying to find molecular biomarkers that could help guide the treatment of EC. In 2013, a landmark study by the Cancer Genome Atlas research group (TCGA) identified four prognostic molecular subgroups of EC. The study cohort of this thesis consisted of unselected EC patients who were surgically treated at Helsinki University Hospital between 2007 and 2012. Tumor samples from 842 patients were included in a tissue microarray. The aim of this thesis was to investigate clinicopathological and prognostic significance of L1 cell adhesion molecule (L1CAM) and MLH1 methylation status in EC. In addition, we explored the differences between the two largest molecular subgroups of EC with regard to the prognostic impact of individual risk factors and the expression of an immunotherapy target molecule, programmed death ligand 1 (PD-L1). I: Tumoral L1CAM positivity was associated with more frequent distant relapses and independently predicted poor prognosis in endometrioid EC but not in non-endometrioid EC. L1CAM may enhance the accuracy of post-operative risk stratification algorithms guiding adjuvant treatment of EC. II: Integrating preoperatively assessed tumoral L1CAM with the conventional risk assessment models did not facilitate stratification of patients to lymphadenectomy. III: In multiplex immunohistochemistry, PD-L1 expression was more frequent in intratumoral immune cells (27.7%) than in carcinoma cells (8.6%). Within the molecular subgroups the relative frequency of PD-L1 positivity was higher in POLE-mutated and mismatch repair deficient (MMRd) tumors than in the other molecular groups (p53 abnormal and no specific molecular profile). Further, we found differences in PD-L1 expression across histological subgroups. IV: MMR deficiency correlated with several clinicopathological risk factors. Methylated phenotype was associated with older age and larger tumor size. Methylated MMRd phenotype predicted poor disease-specific survival compared with MMR proficient EC, but the difference with non-methylated MMRd EC was not significant. V: Our study confirmed the survival differences between molecular subgroups originally proposed by TCGA: POLE-mutated EC had an excellent prognosis, followed by NSMP, MMRd, and the more aggressive p53 abnormal EC. In multivariable analysis adjusting for conventional risk factors, NSMP and MMRd molecular subgroups did not present significant survival differences. Interaction analysis confirmed differences between NSMP and MMRd with regard to prognostic impact of individual risk factors. This thesis identifies several molecular factors that may facilitate treatment planning of EC. Given their distinct prognosis and pathogenetic mechanisms, molecular EC subgroups should probably be regarded as disease entities of their own. This way optimal risk stratification algorithms can be determined leading to personalized and cancer type-specific treatment of patients with EC.Suurella osalla kohtusyöpäpotilaista tauti ei ole levinnyt kohdun ulkopuolelle, jolloin syövästä voi parantua kirurgisella hoidolla. Osa kohtusyövistä on kuitenkin lähettänyt etäpesäkkeitä ja pieni osa paikalliselta vaikuttavista taudeista uusii. Kirurgisen hoidon laajuus sekä mahdolliset liitännäishoidot räätälöidään potilaskohtaisen riskiarvion perusteella pyrkien välttämään haitallista yli- tai alihoitoa. Riskiarvio perustuu kuvantamistutkimuksiin ja histopatologiaan. Patologi määrittää kasvaimen kudostyypin ja muita taudin käyttäytymistä ennustavia tekijöitä. Tutkijoiden tavoitteena on löytää uusia kudostason merkkiaineita, jotka entisestään tarkentaisivat optimaalisen hoidon suunnittelua. Vuonna 2013 syöpägenomiprojektissa kehitettiin uusi, molekulaarinen tautiluokittelu, joka osoittaa tietä kohti yksilöllistettyä kohtusyövän hoitoa. Tutkimusaineisto koostui HUSin Naistenklinikalla vuosina 2007-2012 leikattujen kohtusyöpäpotilaiden kasvainnäytteistä ja kliinisistä tiedoista. Osatyössä II oli lisäksi käytettävissä myöhemmin kerättyjä kohtusyöpäpotilaiden veri- ja kudosnäytteitä. Tavoitteena oli tutkia taudin etenemistä ennustavia molekulaarisia merkkiaineita sekä immunologisen hoidon kannalta tärkeän kohdemolekyylin ilmentymistä eri kohtusyövän alatyypeissä. I: L1CAM-proteiinin esiintyminen kasvainsoluissa korreloi taudin levinneisyyden ja huonon ennusteen kanssa kohtusyövän yleisimmässä eli endometrioidissa alatyypissä, mutta ei harvinaisemmassa non-endometrioidissa alatyypissä. II: L1CAM-positiiviset kohtusyövät olivat levinneet imusolmukkeisiin useammin kuin L1CAM-negatiiviset kasvaimet, mutta L1CAM-löydöksen lisääminen perinteisiin riskimalleihin ei parantanut näiden kykyä ennustaa imusolmukelevinneisyyttä ennen potilaan leikkaushoitoa. III: kohtusyövän histopatologisten ja molekulaaristen alatyyppien välillä nähtiin eroavaisuuksia koskien sekä tulehdussolujen määrää että immunoterapian kohdemolekyylin PD-L1:n esiintyvyyttä. IV: metylaation aiheuttama DNA:n korjausmekanismin vaurio kasvainsoluissa huonontaa potilaan elinaikaodotetta. V: Kohtusyövän kahdessa suurimmassa molekulaarisessa alaryhmässä taudin aggressiivisuuteen liitetyillä riskitekijöillä oli erilainen ennusteellinen painoarvo. Yhteenvetona toteamme, että molekulaarinen tautiluokitus auttaa mahdollistamaan kohtusyövän yksilöllistetyn hoidon. Koska molekulaarisissa tautiluokissa syövän syntymekanismit ja taudin käyttäytyminen ovat hyvin erilaisia, kohtusyövän molekulaarisia alaryhmiä tulisi tarkastella erillisinä tautikokonaisuuksina. Täten yksittäiselle potilaalle saataisiin suunniteltua hoito, joka toimii parhaiten juuri kyseisessä tautityypissä.
Subject: patologia
Licens: Publikationen är skyddad av upphovsrätten. Den får läsas och skrivas ut för personligt bruk. Användning i kommersiellt syfte är förbjuden.


Filer under denna titel

Totalt antal nerladdningar: Laddar...

Filer Storlek Format Granska
pasanen_annukka_dissertation_2021.pdf 1.069Mb PDF Granska/Öppna

Detta dokument registreras i samling:

Visa fullständig post