Histopathological features in idiopathic pulmonary fibrosis : interobserver variation, inorganic particulate matter and prognostic factors detected by artificial intelligence

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7271-6
Title: Histopathological features in idiopathic pulmonary fibrosis : interobserver variation, inorganic particulate matter and prognostic factors detected by artificial intelligence
Author: Mäkelä, Kati
Other contributor: Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta
Helsingfors universitet, medicinska fakulteten
University of Helsinki, Faculty of Medicine
Kliininen tohtoriohjelma
Doktorandprogrammet i klinisk forskning
Doctoral Program in Clinical Research
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2021-06-11
Language: en
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7271-6
http://hdl.handle.net/10138/330154
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a chronic interstitial lung disease of a dismal prognosis. While IPF is a rare disease, it is still the most common of idiopathic interstitial pneumonias. The radiological and histopathological manifestation of the disease is the usual interstitial pneumonia (UIP) pattern. The etiology of IPF is unknown, but inorganic dust is one of the known risk factors for IPF. The diagnosis of IPF is usually based on clinical and radiological data, but a surgical lung biopsy is required for a minority of patients. Confirming the diagnosis can be challenging as many interstitial lung diseases share similar features, and interobserver variation between radiologists and pathologists is significant. Separating IPF from other interstitial lung diseases is crucial due to differences in treatment and prognosis. In this doctoral thesis, we hypothesized that histopathological features in IPF lung tissue would be associated with survival and lung function. In addition, we aimed at investigating interobserver agreement among pathologists, inorganic particulate matter (PM) in the lung tissue of patients with IPF, and the use of artificial intelligence (AI) in analyzing lung tissue samples of IPF patients. Our study cohort originated from a prospective, multicenter registry study, namely the FinnishIPF registry. We searched for patients with available histological lung tissue samples and compared the histopathological features to the registry data. In Study I, four pathologists experienced in pulmonary pathology re-evaluated 60 lung tissue samples using the 2011 diagnostic criteria of IPF. They also recorded atypical histopathological features for IPF. Most of the samples were re-evaluated as definite UIP (38/60, 63%). The most common atypical feature for IPF was abundant inflammation (15/60, 25%). Using Cohen’s κ coefficient, the interobserver agreement varied from slight to substantial (κ=0.04-0.78); the variation might be partly causative of differences in the interpretation of the presence of giant cells. Radiologically definite UIP associated with a poor survival. However, the histopathological UIP pattern or atypical features for IPF were not associated with survival. In Study II, we focused on inorganic PM in 73 IPF lung tissue samples. We developed a semiquantitative scoring method (0-5) for coal dust pigment and inorganic PM using polarizing light microscopy. PM scores were compared to clinical, population density, and air quality data. An energy dispersive spectrometry with a field emission scanning electron microscope was used to analyze the elemental compositions of six IPF lung tissue samples. There were high scores of inorganic PM in the samples from southern Finnish university hospital districts compared to the samples from northern districts (31/50, 62% vs. 7/23, 30%, p=0.02). The highest scores of 4 and 5 were connected to an exposure to inorganic dust (n=15, p=0.004). Aluminum, silicon, and potassium were found in all six samples. In Study III, we tested AI in the analysis of histopathological features in IPF samples. With 20 different IPF samples, we developed an AI model using a convolutional neural network in Aiforia® platform. The AI model was taught to recognize alveolar parenchyma from the lung tissue, fibroblast foci (FF), interstitial mononuclear inflammation, and intra-alveolar macrophages. The samples of 71 IPF patients were analyzed with the model. The high area of FF was associated with a poor survival (p=0.01), and we found that high amounts of interstitial mononuclear inflammation and intra-alveolar macrophages were associated with a prolonged survival (p=0.01 and p=0.01, respectively). FF and intra-alveolar macrophages also had a link with lung function. High numbers of FF were associated with a low diffusing capacity for carbon monoxide (p=0.03), whereas a high intra-alveolar macrophage density was associated with a high forced vital capacity of predicted (p=0.03). In conclusion, FF seem to be the most potent single histological prognostic markers of survival in IPF. Of the other markers, inflammatory cells appeared to predict a prolonged survival. The interobserver agreement on the histopathological features of IPF varied, and especially the interpretation of giant cells seemed to cause a discrepancy. Inorganic PM in the lung tissue of IPF patients was not associated with the survival. Instead, the histological PM could reflect the level of exposure to air pollution. In the prognostic evaluation of the histopathological features in IPF lung tissue samples, AI could function as a future tool.Idiopaattinen keuhkofibroosi (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) on huonoennusteinen krooninen keuhkoparenkyymisairaus. Vaikka se on harvinainen sairaus, se on silti yleisin idiopaattinen interstitiaalinen pneumonia. IPF:n ilmentymä radiologiassa ja histopatologiassa on usual intestitial pneumonia (UIP). Taudin alkuperä on tuntematon, mutta epäorgaaninen pöly on yksi tunnetuista riskitekijöistä. IPF diagnosoidaan yleensä kliinisradiologisesti, mutta pieneltä osalta potilaista tarvitaan kirurginen keuhkokoepala. IPF:n diagnosointi voi olla vaikeaa, sillä monet keuhkoparenkyymisairaudet muistuttavat toisiaan. Radiologien ja patologien välinen yksimielisyys (interobserver agreement) vaihtelee. IPF:n erottaminen muista keuhkoparenkyymisairauksista on tärkeää, sillä tautien hoidot ja ennusteet ovat erilaisia. Väitöskirjatutkimukseni hypoteesina oli, että IPF-potilaiden keuhkokudosnäytteiden histopatologiset piirteet ovat yhteydessä ennusteeseen. Lisäksi tutkimme patologien välistä yksimielisyyttä, epäorgaanista pölyä IPF-potilaiden keuhkokudosnäytteissä ja tekoälyn käyttöä IPF-potilaiden keuhkokudosnäytteiden arvioinnissa. Tutkimusaineiston potilaat kerättiin suomalaisesta IPF-rekisteristä, joka on prospektiivinen monikeskusrekisteritutkimus. Potilailta oli otettu keuhkokudosnäytteet, joiden histopatologisia piirteitä verrattiin potilaiden rekisteritietoihin. Ensimmäisessä osatyössä neljä keuhkopatologiaan perehtynyttä patologia arvioi 60 näytettä uudelleen vuoden 2011 IPF:n diagnostisten kriteereiden mukaisesti. Lisäksi he tarkastelivat histopatologisia piirteitä, jotka ovat IPF:lle epätyypillisiä. Suurin osa näytteistä edusti tyypillistä UIP:tä (38/60, 63%). Yleisin IPF:lle epätyypillinen piirre oli runsas tulehdus (15/60, 25%). Patologien välinen yhtenevyys vaihteli lievästä merkittäävään (κ=0.04-0.78), ja vaihtelu saattoi osittain johtua erilaisista tavoista tulkita näytteiden jättisoluja. Radiologinen UIP oli huonon ennusteen merkki. Sen sijaan histopatologinen UIP tai IPF:lle epätyypilliset histopatologiset piirteet eivät olleet yhteydessä ennusteeseen. Toisessa osatyössä tutkittiin polarisoivalla valomikroskoopilla epäorgaanisten hiukkasten esiintymistä 73 IPF-potilaan keuhkokudosnäytteessä. Näytteiden hiilipigmenttiä ja epäorgaanisia hiukkasia arvioitiin polarisoivaa valomikroskooppia hyödyntäen tutkimusta varten kehitetyllä asteikolla (0-5). Hiukkaspitoisuuksia verrattiin kliinisiin, väestöntiheys- ja ilmanlaatutietoihin. Lisäksi energiadispersiivisellä spektrometrillä ja pyyhkäisyelektronimikroskoopilla tarkasteltiin kuuden näytteen hiukkasten alkuainekoostumusta. Eteläisten yliopistosairaaloiden erityisvastuualueilta peräisin olevista näytteissä oli korkeat hiukkasarvot verrattuna näytteisiin pohjoisilta erityisvastuualueilta (31/50, 62% vs. 7/23, 30%, p=0.02). Korkeimmat pitoisuudet 4 ja 5 olivat yhteydessä epäorgaaniselle pölylle altistumiseen (n=15, p=0.004). Kaikista kuudesta näytteestä löytyi alumiinia, piitä ja kaliumia. Kolmannessa osatyössä testattiin tekoälyä IPF-näytteiden histopatologisessa arvioinnissa. Aiforia®-alustan konvoluutioneuroverkolla kehitettiin 20 IPF-näytteellä tekoälymalli. Se opetettiin tunnistamaan keuhkokudoksesta ilmatilat, fibroblastifokukset, interstitiaalinen mononukleaarinen tulehdus ja intra-alveolaariset makrofagit. Mallilla analysoitiin 71 IPF-potilaan näytteet. Fibroblastifokukset olivat yhteydessä huonon ennusteeseen (p=0.01), kun taas interstitiaalinen mononukleaarinen tulehdus (p=0.01) ja intra-alveolaariset makrofagit olivat yhteydessä parempaan ennusteeseen (p=0.01). Fibroblastifokuksilla ja intra-alveolaarisilla makrofageilla oli myös yhteys keuhkojen toimintaan. Fibroblastifokukset liittyivät matalaan diffuusiokapasiteettiin (p=0.03), kun taas intra-alveolaariset makrofagit olivat yhteydessä korkeaan nopeaan vitaalikapasiteettiin (p=0.03). Idiopaattisessa keuhkofibroosissa fibroblastifokukset ovat vahvasti yhteydessä huonoon ennusteeseen. Tulehdussolut saattavat olla merkki hyvästä ennusteesta. Patologien välinen yksimielisyys vaihteli, mikä saattoi johtua jättisolujen merkityksen erilaisista tulkinnoista. Kudoksessa havaittavat epäorgaaniset hiukkaset eivät olleet yhteydessä ennusteeseen, mutta ne saattavat kuvastaa altistumista ilmansaasteille. Tekoäly on mahdollinen tulevaisuuden työkalu arvioidessa ennustetta IPF-keuhkokudosnäytteistä.
Subject: lääketiede
Rights: Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
mäkelä_kati_dissertation_2021.pdf 2.719Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record