Association of biochemical markers with pre-eclampsia

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7359-1
Title: Association of biochemical markers with pre-eclampsia
Author: Murtoniemi, Katja
Other contributor: Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta
Helsingfors universitet, medicinska fakulteten
University of Helsinki, Faculty of Medicine, Department of Obstetrics and Gynaecology, Helsinki University Hospital, Universtity of Helsinki
Kliininen tohtoriohjelma
Doktorandprogrammet i klinisk forskning
Doctoral Program in Clinical Research
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2021-06-18
Language: en
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7359-1
http://hdl.handle.net/10138/330317
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Pre-eclampsia is a placenta-driven pregnancy complication causing systemic inflammation and endothelial dysfunction. It is characterised by increased blood pressure and proteinuria and affects vital organs of the body. Therefore, without surveillance and treatment it threatens the health and life of the mother and the foetus. Every year approximately 70,000 mothers die due to pre-eclampsia and its complications globally. There is still no cure for pre-eclampsia other than delivery. The aim of this thesis was to investigate associations of biomarkers to pre-eclampsia, and to find better ways to predict the disease and its subtypes, and accordingly to also increase the understanding of the mechanisms and pathways of the pathophysiology of pre-eclampsia, which eventually may lead to innovations of new therapeutic targets. This thesis includes data from the multidisciplinary PREDO (Prediction and prevention of pre-eclampsia and fetal growth restriction) project, which consists of 988 pregnant women with and 117 without known risk factors for pre-eclampsia. These women were recruited between September 2005 and December 2009 in ten maternity clinics in Finland. The usefulness of serum hyperglycosylated human chorionic gonadotropin (hCG-h) or the proportion of hCG-h to hCG (%hCG-h) was assessed for the prediction of pre-eclampsia in the first trimester (Study I). These were combined with maternal risk factors, known biomarkers (placental growth factor (PlGF), free human chorionic gonadotropin beta (hCGβ) and pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A)), and biophysical measurements (mean arterial pressure and mean uterine artery pulsatility index). The study was conducted in a subcohort of 257 women with known risk factors for pre-eclampsia. We found that prior pre-eclampsia and low serum %hCG-h were associated with late-onset and non-severe pre-eclampsia, whereas low serum PlGF was associated with early-onset and severe pre-eclampsia. Free hCGβ was higher in women who developed severe pre-eclampsia than in women who did not develop severe pre-eclampsia, whereas low serum PAPP-A was associated with non-severe pre-eclampsia. Multivariate models constructed with regularised logistic regression provided only modest prediction rates for all pre-eclampsia (36% sensitivity with 90% specificity) and its subtypes (20% sensitivity for early-onset pre-eclampsia and 32% sensitivity for late-onset pre-eclampsia with 90% specificity). The effect of low-dose aspirin (100mg/d) on maternal serum concentrations of PlGF during pregnancy from the first trimester to the late second trimester was investigated (Study II). Blood samples were collected at 12–14, 18–20 and 26–28 weeks of gestation. The main finding was that high-risk women who had low-dose aspirin treatment (N=61) started before 14 weeks of gestation for prevention of pre-eclampsia had higher concentrations of serum PlGF than high-risk women who had placebo treatment (N=62). The difference was evident from mid-gestation onwards. We investigated the differences of haemoglobin scavenger proteins haemopexin (Hpx) and alfa-1-microglobulin (A1M) in high risk women and low risk women at 26–28 weeks of gestation (Study III). It was a case–control study with high-risk women who subsequently developed pre-eclampsia (n=42), high-risk women who did not develop pre-eclampsia (n=49) and low-risk women (n=51). We found higher plasma Hpx concentration in high risk women, who developed pre-eclampsia compared to low risk women. Plasma A1M was higher in the group of high-risk women, who did not develop pre-eclampsia than in other groups. We investigated the changes in maternal plasma Hpx and A1M concentrations from the first trimester to late second trimester (blood sampling at 12–14, 18–20 and 26–28 weeks of gestation) (Study IV). We used the same study cohort than in the third study. It appeared that high-risk women, who did not develop pre-eclampsia had a unique profile of haemoglobin scavenger proteins during pregnancy. Firstly, unlike in other groups, plasma Hpx concentration did not change during the study period, and it was lower during the first half of the pregnancy than in other groups. Secondly, the A1M concentration increased during the first half of the pregnancy and stayed at the higher level compared to the other two study groups. During the first half of the pregnancy the change in A1M concentration in high-risk women who did not develop pre-eclampsia was opposite to the change seen in those women who developed pre-eclampsia, while there was no change of plasma A1M concentration in low-risk women. We also found that women who subsequently developed pre-eclampsia and gave birth to a small-for-gestational-age newborn had consistently higher plasma levels of A1M than women who developed pre-eclampsia and gave birth to an appropriate-for-gestational-age newborn. The difference was significant from mid-gestation onwards. In conclusion, the serum PlGF concentration of women who started low dose aspirin before 14 weeks of gestation was higher from mid-gestation onwards compared to the other groups. This may provide one mechanism by which low-dose aspirin prevents pre-eclampsia. This thesis sheds light on the serum haemoglobin scavenger protein dynamics during the first and second trimester of pregnancy in women who have low or high risk for pre-eclampsia, as it was found that higher plasma concentrations of A1M in high-risk women, who do not develop pre-eclampsia may be associated with a reduced risk of developing pre-eclampsia. Furthermore, high-risk women who do not develop pre-eclampsia may have unique, protective dynamics of serum haemoglobin scavenger proteins. These findings suggest that not only clarification of the pathophysiology of pre-eclampsia, but also protective factors should be a focus of future research. Additionally, it was shown that the change in plasma A1M concentration in women who subsequently develop pre-eclampsia may be inversely related with foetal growth from mid-gestation onwards until the late second trimester. Multivariate models constructed with regularised logistic regression provided only modest prediction rates for all pre-eclampsia and its subtypes. This thesis strengthens the theory that pre-eclampsia is a complex multi-factorial syndrome, in which many biochemical pathways are affected.Pre-eklampsia on raskauskomplikaatio, joka aiheuttaa systeemisen inflammaation ja endoteelin toimintahäiriön. Se ilmenee raskausviikon 20 jälkeen kohonneena verenpaineena ja valkuaisvirtsaisuutena ja johtaa pahimmillaan elintärkeiden elinten komplikaatioihin uhaten sekä sikiön että äidin terveyttä. Vuosittain maailmassa kuolee noin 70 000 naista pre-eklampsiaan tai sen aiheuttamiin komplikaatioihin. Sairauteen ei ole olemassa muuta hoitomuotoa kuin synnytys. Väitöskirjan tavoite oli tutkia lupaavia pre-eklampsian merkkiaineita ja löytää keinoja taudin ennustamiseen sekä lisätä ymmärtämystä pre-eklampsian tautimekanismeista. Väitöskirjassa käytettiin PREDO (Prediction and prevention of pre-eclampsia and foetal growth restriction) -tutkimusprojektissa vuosien 2005–2009 välisenä aikana kerättyä aineistoa. Väitöstyössä selvitettiin seerumin hyperglykosyloituneen istukkahormonin (hCG-h) sekä hCG-h:n ja kokonais-hCG:n (istukkahormoni, hCG) suhdemuuttujan (%hCG-h) käyttökelpoisuutta monimuuttujamallissa pre-eklampsian ennustamiseen alkuraskaudessa. Malliin yhdistettiin äidin riskitietoja, alkuraskauden keskiverenpaine, tunnettuja pre-eklampsian ennustamiseen käytettyjä merkkiaineita (istukan kasvutekijä, PlGF; vapaa hCGβ ja raskauteen liittyvä plasman proteiini A, PAPP-A) sekä ensimmäisellä raskauskolmanneksella mitattujen kohtuvaltimovirtauksien pulsatiliteetti-indeksien keskiarvo. Monimuuttujatutkimus tehtiin 257 naisen osakohortissa, jossa tutkittavilla oli ainakin yksi tunnettu pre-eklampsian riskitekijä. Havaitsimme, että aiemmin sairastettu pre-eklampsia ja äidin matala %hCG-h ensimmäisessä raskauskolmanneksessa mitattuna assosioituivat myöhään ilmaantuvaan ja ei-vaikeaan pre-eklampsiaan, kun taas seerumin matala PlGF assosioitui varhaiseen ja vaikeaan pre-eklampsiaan. Jälkimmäiseen assosioitui myös vapaan hCG-β:n pitoisuuteen siten, että vaikeaan pre-eklampsiaan sairastuneilla naisilla oli matalampi vapaa hCG-β kuin niillä naisilla, jotka eivät sairastuneet vaikeaan pre-eklampsiaan. Matala PAPP-A ensimmäisellä raskauskolmanneksella assosioitui ei-vaikeaan pre-eklampsiaan. Logistisella regressiolla luoduilla malleilla saavutettiin 36 %:n sensitiivisyys pre-eklampsian, 20 %:n sensitiivisyys varhaisen ja 32 %:n sensitiivisyys myöhäisen pre-eklampsian ennustamisessa 90 %:n spesifisyydellä. Monimuuttujamallit eivät osoittautuneet kliiniseen käyttöön sopiviksi työkaluiksi pre-eklampsian ennustamisessa. Niiden kyky ennustaa pre-eklampsiaa oli yhtä hyvä tai heikompi kuin aiemmin luoduilla monimuuttujamalleilla eikä hCG-h:n tai %hCG-h:n lisääminen malleihin oleellisesti parantanut niiden kykyä ennustaa pre-eklampsiaa tai sen alatyyppejä. Toisessa osajulkaisussa tutkittiin matala-annoksisen aspiriinin (mini-ASA) vaikutusta äidin seerumin PlGF-pitoisuuksiin raskausviikoilla 12–14, 18–20 ja 26–28. Aiemmin on osoitettu, että alkuraskaudessa aloitettu mini-ASA vähentää pre-eklampsian ilmaantuvuutta. Havaitsimme, että niillä naisilla (N=61), joille oli aloitettu mini-ASA ( 100 mg/vrk) ennen raskausviikkoa 14+0 pre-eklampsian ehkäisemiseksi, oli korkeammat PlGF pitoisuudet seerumissa kuin niillä naisilla (N=62), jotka saivat lumelääkettä. Ero ilmeni keskiraskaudesta alkaen. Tämä löydös tukee mini-ASA:n käyttöä ja selittää osaltaan sen tehoa pre-eklampsian ehkäisyssä. Kolmannessa osatyössä tutkittiin plasman hemoglobiinin sieppaajaproteiinien hemopeksiinin (Hpx) ja alfa-1-mikroglobuliinin (A1M) konsentraatioita raskausviikoilla 26–28 otetuista verinäytteistä. Tapaus-verrokkitutkimuksessa oli kolme ryhmää: 1. naiset, joilla oli korkea riski sairastua pre-eklampsiaan ja he sairastuivat (N=42), 2. naiset, joilla oli korkea riski sairastua, mutta he eivät sairastuneet (N=49) ja 3. naiset, joilla oli matala riski sairastua pre-eklampsiaan (N=51). Tutkimuksessa selvisi, että pre-eklampsiaan sairastuneilla korkeariskisillä naisilla oli korkeammat Hpx-pitoisuudet kuin naisilla, joilla oli matala riski sairastua pre-eklampsiaan. Selvisi myös, että A1M-pitoisuudet olivat korkeammat riskinaisilla, jotka eivät sairastuneet, kuin muissa ryhmissä. Korkeat A1M-pitoisuudet saattavat assosioitua vähentyneeseen riskiin sairastua pre-eklampsiaan. Neljännessä osatyössä tutkittiin kolmessa eri raskauden vaiheessa (raskausviikoilla 12–14, 18–20, 26–28) otetuista plasmanäytteistä Hpx- ja A1M-pitoisuuksia. Kohortti oli sama kuin kolmannessa osatyössä. Tutkimuksessa havaittiin, että kahdessa ensimmäisessä raskauskolmanneksessa hemoglobiinin sieppaajaproteiiniprofiili oli poikkeava riskinaisilla, jotka eivät sairastuneet. Heillä Hpx-pitoisuus ei muuttunut kahden ensimmäisen raskauskolmanneksen kuluessa kuten muissa ryhmissä tapahtui ja A1M-pitoisuus nousi ensimmäisestä raskauskolmanneksesta alkaen. Nousu jatkui raskauden puoliväliin, jonka jälkeen pitoisuus jäi muita ryhmiä korkeammalle tasolle aina toisen raskauskolmanneksen loppuun asti. Sen sijaan pre-eklampsiaan myöhemmin sairastuneilla naisilla A1M-pitoisuus laski ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana ja pysyi matalana raskauden puolivälistä toisen raskauskolmanneksen loppuun saakka. Havaitsimme myös, että niillä pre-eklampsiaan sairastuneilla naisilla, joiden sikiöt olivat raskausviikkoihin nähden pienipainoisia, oli keskiraskaudesta alkaen korkeammat A1M-pitoisuudet kuin niillä pre-eklampsiaan sairastuneilla naisilla, joiden sikiöt olivat raskausviikkoihin nähden normaalipainoisia. Väitöstutkimus antaa uutta tietoa mini-ASA:n vaikutusmekanismista pre-eklampsian ehkäisyssä sekä plasman hemoglobiinin sieppaajaproteiinien pitoisuuksien muutoksista normaaliraskauksissa ja raskauksissa, joissa on korkea riski sairastua pre-eklampsiaan. Väitöskirjatyö vahvisti käsitystä pre-eklampsiasta monitekijäisenä tautikirjona, jonka taustalta löytyy useita patofysiologisia mekanismeja.
Subject: lääketiede, Naistentaudit ja synnytykset
Rights: Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
Murtoniemi_dissertation_2021.pdf 4.776Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record