Astrocyte contribution to the pathogenesis of mitochondrial dysfunction

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7357-7
Title: Astrocyte contribution to the pathogenesis of mitochondrial dysfunction
Author: Ignatenko, Olesia
Other contributor: Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta
Helsingfors universitet, medicinska fakulteten
University of Helsinki, Faculty of Medicine, Stem Cells and Metabolism Research Programm, Faculty of Medicine, University of Helsinki
Biolääketieteellinen tohtoriohjelma
Doktorandprogrammet i biomedicin
Doctoral Programme in Biomedicine
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2021-06-21
Language: en
Belongs to series: Dissertationes Scholae Doctoralis Ad Sanitatem Investigandam Universitatis Helsinkiensis - URN:ISSN:2342-317X
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7357-7
http://hdl.handle.net/10138/330389
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Mitochondria are organelles critical for cellular energy metabolism and homeostasis. Pathogenic DNA variants that disrupt organelle function manifest as a heterogeneous group of diseases. These include severe brain encephalopathies that lack curative treatments, leading to early childhood lethality. Typical findings in brain samples of patients with mitochondrial encephalopathies include neuronal degeneration and histopathological changes of non-neuronal cells, referred to as reactive gliosis. The severe manifestations of mitochondrial encephalopathies have thus far been explained by the vulnerability of neurons to mitochondrial dysfunction, while reactive gliosis is considered a secondary response to the neuronal pathology. In my thesis research, I used genetically modified mouse models to investigate the cell-specific contribution to the pathogenesis of mitochondrial dysfunction in the central nervous system. Using Cre-Lox recombination, the gene encoding the mitochondrial DNA helicase Twinkle was conditionally disrupted in postnatal astrocytes or neurons. In neurons, we observed the well-established vulnerability to mitochondrial dysfunction. Whereas in astrocytes, our data show reactive astrogliosis as a cell-autonomous response to mitochondrial dysfunction. Furthermore, the formation of microscopic vacuoles in the brain characteristic of spongiotic encephalopathies was only observed upon mitochondrial dysfunction in astrocytes. Collectively, these findings shift the paradigm on the contribution of individual cell types to the brain pathology of mitochondrial disorders. Next, I used these mouse models to test two therapeutic approaches that act to remodel cellular metabolism for modulating mitochondrial dysfunction. The first intervention used rapamycin to inhibit activity of the key nutrient sensor mTORC1; while the second used dietary intervention by shifting the carbon source to generate ketone bodies as an alternative energy source for the brain. Neither of the treatments improved the spongiotic pathology or attenuated reactive astrogliosis, and moreover the ketogenic diet exacerbated these phenotypes. Since rapamycin and ketogenic diet have been used successfully in treating other mouse models of mitochondrial dysfunction, it emphasizes the importance of using disease-specific models in preclinical studies. In the final part of my thesis, astrocyte responses to mitochondrial dysfunction were investigated. We found that lipid biosynthesis was downregulated in astrocytes, which was paralleled by changes in brain lipid composition and accumulation of lipid droplets. We also discovered an induction of a motile ciliogenesis program as an astrocyte response to pathological stimuli. Mitochondrial dysfunction resulted in anomalous expression of motile cilia components and abnormal morphology of cilia in astrocytes. Astrocytes are normally devoid of motile cilia but possess a primary cilium, which has signalling functions. Our findings raise the possibility of the remodelling of cilia function in astrocytes in response to mitochondrial dysfunction, which may contribute to pathogenesis. Altogether, the research presented in this thesis has implicated astrocytes as a critical contributor to mitochondrial disease manifestations, and provided a solid base for the future efforts to target astrocyte responses to mitochondrial dysfunction.Mitokondriot ovat soluorganelleja, joilla on oleellisen tärkeä rooli energia-aineenvaihdunnan säätelyssä, ja mitokondrioiden toimintahäiriöt aiheuttavatkin joukon erilaisia sairauksia. Tällaisia ovat muun muassa vakavat, kuolemaan johtavat lapsuusiän mitokondriaaliset aivosairaudet, joihin ei tällä hetkellä ole hoitoa. Tyypilliset patologiset löydökset mitokondriaalisissa aivosairauksissa käsittävät aivojen hermoverkon rappeuman, sekä lisäksi muiden solutyyppien rakenteellisia muutoksia, erityisesti reaktiivista glioosia. Hermosolujen erityistä herkkyyttä mitokondrioiden toimintahäiriöille on perinteisesti pidetty pääasiallisena syynä tautien ilmenemiseen, ja reaktiivista glioosia hermotuhon toissijaisena seurauksena. Väitöskirjassani olen tutkinut eri solutyyppien osuutta keskushermostollisten mitokondriaalisten toimintahäiriöiden taustalla. Kuten odotettua, hermosolut olivat herkkiä mitokondrioiden toimintahäiriölle. Astrosyyttisissä mitokondriopatologiamallissa taas havaitsimme, että mitokondrioiden toiminnasta kärsivät solut eivät kuolleet, vaan ilmensivät itse aktiivista reaktiivista astroglioosia. Näiden hiirten aivoissa havaitsimme lisäksi spongioottisille enkefalopatioille tyypillistä, pesusienimäistä rakkularakennetta, jota esiintyy osalla mitokondriotautipotilaista. Yhdessä nämä löydökset muuttavat käsitystämme erillisten keskushermoston solutyyppien osallisuudesta mitokondriaalisten aivosairauksien patologiassa. Seuraavaksi halusimme tutkia, voisiko joillakin mitokodnriosairauksiin jo aiemmin kokeilluilla terapiamuodoilla vaikuttaa hiirimalliemme patologisiin löydöksiin. Ensimmäinen interventio hyödynsi rapamysiiniä, jonka tiedetään hillitsevän solun ravinnetilannetta aistivaa mTORC1 proteiinia. Toinen hoito keskittyi ravintokoostumuksen kautta tuottamaan aivoille runsaasti ketoaineita energialähteeksi. Kumpikaan hoidoista ei kuitenkaan pystynyt korjaamaan rakkulamuodostusta eli spongioosia, eikä hillinnyt reaktiivista astroglioosia. Molemmat hoidot ovat aiemmin osoittautuneet lupaaviksi menetelmiksi hoitaa oireita toisilla mitokondriotautimalleilla, joten meidän tutkimuksemme korostaa tautispesifisten malliorganismien käytön tärkeyttä kliinisiä tutkimuksia suunniteltaessa. Väitöstutkimukseni viimeisessä osassa halusimme perehtyä astrosyyttien reaktioihin mitokondrioiden toimintahäiriötilanteessa. Huomasimme, että mitokondriopatologien seurauksena lipidien synteesi oli huomattavasti vähentynyt astrosyyteissä, vaikka samaan aikaan hiiren aivoihin kertyi lipidipisaroita. Lisäksi havaitsimme, että mitokondriopatologia johti solunulkoisten liikkuvien karvojen, eli motiilien siilioiden muodostumiseen astrosyyteissä. Löytämämme epätyypillinen siilioiden muodostusohjelma käsitti sekä voimakkaan geeni-ilmennyksen että muuttuneen morfologian. Normaalisti astrosyytit eivät ilmennä liikkumisessa käytettäviä siilioita, mutta niillä on viestinnässä käytettävä niin sanottu primaari-siilia. Löydöksemme osoittaa, että rasva-aineenvaihdunta ja siilioiden muodostus astrosyyteissä saattaa olla osa patogeneesiä mitokondrioiden toimintahäiriöissä. Yhteenvetona, tässä työssä esitetty tutkimus on nostanut astrosyyttien toiminnan ja niiden häiriöt entistä tärkeämpään osaan mitokondriotautien patologiassa. Väitöskirjassani esitän uusia löydöksiä, jotka luovat pohjan tuleville astrosyyttisiin vasteisiin keskittyville tutkimushankkeille mitokondriotaudeissa.
Subject: physiology
Rights: Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
Olesia_Ignatenko_dissertation_21062021.pdf 65.83Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record