Brain-sparing responses in brain pH and O2 levels in a rodent model of birth asphyxia : from mechanisms to novel therapeutic approaches

Visa fullständig post



Permalänk

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7385-0
Titel: Brain-sparing responses in brain pH and O2 levels in a rodent model of birth asphyxia : from mechanisms to novel therapeutic approaches
Författare: Pospelov, Alexey
Medarbetare: Helsingfors universitet, bio- och miljövetenskapliga fakulteten
Doktorandprogrammet i hjärn- och medvetandeforskning
Utgivare: Helsingin yliopisto
Datum: 2021-06-29
Språk: en
Permanenta länken (URI): http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7385-0
http://hdl.handle.net/10138/330906
Nivå: Doktorsavhandling (sammanläggning)
Abstrakt: Treatment of birth asphyxia (BA) is a challenging problem – this condition is common and often leads to severe life-long neurological dysfunction. The pathophysiology of BA is complex and not fully understood, and the existing therapeutic approaches are not effective. Animal models are the main source of knowledge about the pathophysiology of BA, but many of the existing models have little relevance to the defining features of BA – the co-occurring hypoxia and hypercapnia – making the results obtained from such models, which concentrate on hypoxia in isolation, difficult to apply in clinical practice. This Dissertation consists of three studies (Studies I–III), which address the above shortcomings and suggest alternative approaches. Study I characterizes the pH-dependent vasomotor responses in a novel, physiologically-validated model of BA. The key advantage of this model is that it reproduces not only the hypoxic but also the hypercapnic component of asphyxia. The importance of the co-occurrence of these two components is directly demonstrated in experiments showing that in the absence of hypercapnia, shifts in brain pH and in partial pressure of oxygen (Po2) during and after hypoxia are qualitatively different from those during asphyxia proper. The respiratory acidosis, associated with the latter, triggers protective mechanisms that have emerged during mammalian evolution to ameliorate brain damage during asphyxia. In Study II, we investigated the therapeutic potential of carbon dioxide (CO2) supplemented in ambient air for the treatment of BA-seizures. Seizures are a common acute consequence of BA and they exacerbate the brain damage caused by asphyxia itself. We found that supplementing the inhaled air with 5% CO2 immediately after the asphyxia period prevents seizures, presumably by slowing down the brain pH recovery from acidosis caused by asphyxia. Study III focuses on carbonic anhydrase inhibitors (CAIs), drugs that cause respiratory acidosis by retention of metabolically-generated CO2. These drugs produced brain pH and Po2 responses similar to the responses to CO2 supplementation and similarly suppressed seizures triggered by BA. As first shown in this study, the most widely used CAI, acetazolamide (AZA) is therefore a candidate drug for the treatment of BA seizures. In sum, this doctoral thesis work developed and characterized a novel rodent model of BA and used this model for testing a novel treatment strategy for BA and post-asphyxia seizures.TAUSTA: Syntymänaikainen hapenpuute (syntymäasfyksia) on yksi merkittävimmistä vastasyntyneiden kuolinsyistä ja altistaa suuren määrän vauvoja eriasteisille aivojen kehityshäiriöille sekä neuropsykiatrisille sairauksille. Asfyksiasta toipuvat vauvat saavat usein kouristuskohtauksia, jotka pahentavat hapenpuutteen aiheuttamaa aivovauriota. Kouristusten hoidossa käytettävien lääkkeiden teho on kuitenkin usein riittämätön ja ne saattavat aiheuttaa vakavia, jopa elinikäisiä sivuvaikutuksia. TAVOITTEET: Vauvat altistuvat vääjäämättä lyhytaikaiselle asfyksialle normaalissakin synnytyksessä. Tästä johtuen niille on kehittynyt tehokkaita mekanismeja, jotka suojaavat hapenpuutteelle herkkiä elimiä, erityisesti aivoja. Väitöstyössäni olen kehittänyt syntymäasfyksian ja siihen liittyvien kouristusten tutkimuksessa välttämättömiä pieneläinmalleja sekä uusia hoitomuotoja, jotka perustuvat elimistön omien aivoja suojelevia mekanismien tehostamiseen. TULOKSET: Asfyksian aikana sikiön kudosten happipitoisuus laskee (hypoksia) ja hiilidioksidipitoisuus nousee (hyperkapnia). Pieneläimillä tehtävässä syntymäasfyksian tutkimuksessa käytetään kuitenkin yksinomaan puhdasta hypoksiaa jäljitteleviä malleja. Laboratoriomme on kehittänyt uuden asfyksiamallin, jossa vastasyntyneet rotat altistetaan hypoksia-hyperkapnialle, siis oikealle asfyksialle. Asfyksia laski aivojen pH:ta voimakkaasti, mikä paransi aivojen hapetusta ja vähensi aivoaktiivisuutta. Asfyksian jälkeen aivojen pH normalisoitui nopeasti, mikä aiheutti hermosolujen yliärtyvyyttä ja laukaisi kouristuskohtauksen. Puhdas hypoksia ei aktivoinut aivoja suojelevaa vastetta eikä aiheuttanut kouristuksia. Altistamalla rotanpoikaset asfyksian jälkeen hiilidioksidilla rikastetulle ilmalle tai viivyttämällä hiilidioksidin poistumista elimistöstä asetatsoliamidilla, aivojen pH:n palautuminen hidastui merkittävästi ja kouristukset estyivät. PÄÄTELMÄT: Asfyksiamallimme on ensimmäinen, joka simuloi tarkasti ihmislapsen syntymäasfyksiaa ja siihen liittyviä kouristuksia, ja tulee olemaan hyvin arvokas väline asfyksian perustutkimuksessa ja lääkekehityksessä. Asetatsoliamidi on yleisesti vastasyntyneillä käytetty lääke ja sillä on useita ominaisuuksia, jotka tekevät siitä lupaavan hoitomuodon paitsi asfyksia-kouristusten myös syntymäasfyksian akuuttien vaurioiden ja niitä seuraavien aivosairauksien ehkäisyssä.
Subject: neurobiology
Licens: Publikationen är skyddad av upphovsrätten. Den får läsas och skrivas ut för personligt bruk. Användning i kommersiellt syfte är förbjuden.


Filer under denna titel

Totalt antal nerladdningar: Laddar...

Filer Storlek Format Granska
pospelov_alexey_dissertation_2021.pdf 1.204Mb PDF Granska/Öppna

Detta dokument registreras i samling:

Visa fullständig post