The Effects of Environmental and Dietary Factors on the Development of the Immune System in Children at Genetic Risk of Type 1 Diabetes

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7285-3
Title: The Effects of Environmental and Dietary Factors on the Development of the Immune System in Children at Genetic Risk of Type 1 Diabetes
Author: Ruohtula, Terhi
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine
Doctoral Program in Clinical Research
National Institute of Health and Welfare
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2021-09-03
Language: en
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7285-3
http://hdl.handle.net/10138/332246
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Type 1 diabetes (T1D) and allergies are considered autoimmune diseases. The exact mechanisms leading to these diseases are mostly unknown, but genetic and environmental factors are involved. Regulatory T cells (Tregs) have a crucial role in initiating and maintaining tolerance, limiting harmful autoantigen-specific inflammation processes. This doctoral thesis explores the effect of environmental factors on the development of the immune system by studying peripheral immunological responses in healthy infants at genetic risk of T1D in two follow-up studies. The first study investigated the development of peripheral Treg cells in infants from Estonia and Finland, neighboring countries with differing living standards, and the incidence of T1D and allergies. We demonstrated a two-step maturation process in the circulating Treg cell population in the first two years of life. First, a decrease in the proportion of Treg cells followed by an increase in the highly activated Treg cells (TregFOXP3high), with enhanced suppressive activity. The Treg cell maturation process coincided with the microbiota composition development from a Bifidobacteria dominated to one dominated by butyrate-producing species by 36 months. The abundance of Bifidobacteria and the relative abundance of B.longum alone at three months showed an inverse association with atopic sensitization. The switch in the microbiota happened earlier in Estonia and was associated with more highly activated TregFOXP3high cells with FOXP3 and CTLA-4 expression. This earlier maturation of the circulating Treg population is associated with a lower risk of allergic diseases in Estonian children. Additionally, we analyzed the common enteral virus infections in the first year of life. We observed a temporal association of virus infection with the expression of FOXP3 in regulatory T cells. Infants with enterovirus infection during the preceding 30 or 60 days had a significantly decreased FOXP3 expression in TregFOXP3high cells. In addition, we observed upregulation of Th1- and Th17 -related cytokines and a decreased activation of CCL22, associating with activation of proinflammatory pathways and reduced immune regulation. In the second study, we examined whether exposure to bovine insulin is a trigger of autoimmunity by studying the appearance of diabetes autoantibodies. We studied exclusively breastfed infants or infants after exposure to different infant formulas; cow-milk formula (CMF) with bovine insulin, whey-based hydrolyzed formula, or a virtually bovine insulin-free whey-based hydrolyzed FINDIA formula during the first six months of life, whenever breast milk was not available. The follow-up was up to at least three years of age. We showed that weaning to the FINDIA formula reduced the incidence of autoantibody positivity when compared with CMF-formula. This result might reflect a dysfunctional immune system. Bovine insulin peptides from the infant formula may activate autoreactivity against the primary autoantigen, i.e., human insulin, resulting in non-tolerogenic T cells. To conclude, the study shows that environmental factors may influence regulatory T cells and immunotolerance. Also, nutrition may influence the development of the immune system or autoantibodies to T1D in infants genetically at risk. Keywords: type 1 diabetes, allergy, regulatory T cells, autoantibodies, viruses, dietEpidemiologisissa tutkimuksissa on osoitettu yhteys immuunivälitteisten sairauksien, kuten allergioiden ja tyypin 1 diabeteksen (T1D), lisääntyneen esiintymisen ja parantuneen elintason ja hygienian välillä. Ympäristötekijöiden, kuten vähentyneen mikrobikuormituksen sekä muuttuneiden ravitsemustottumusten uskotaan vaikuttavan näiden sairauksien syntyyn. Autoimmuunisairauksien katsotaan johtuvan immunologisen toleranssin murtumisesta. Vaikka geneettisillä tekijöillä on merkitys, ne tuskin yksinään voivat selittää kummankin taudin nopeaa lisääntymistä. Tämän väitöskirjatutkimuksen tarkoituksena oli tutkia ympäristötekijöiden vaikutusta immuunijärjestelmän kehitykseen varhaislapsuudessa, tutkimalla ulostenäytteistä kuinka suoliston mikrobiota eli oma bakteerikanta ja virusinfektiot vaikuttavat sääteleviin veren T-auttajasoluihin (Treg-soluihin) geneettisen T1D-riskin omaavilla pikkulapsilla Suomesta ja Virosta. Maista joiden elintasot ja tyypin 1 diabeteksen ilmaantuvuus tutkimuksen aikaan erosivat toisistaan. Me seurasimme lapsia syntymästä kolmen vuoden ajan. Halusimme tutkia suoliston bakteerikannan kehitystä varhaislapsuudessa ja sen mahdollista vaikutusta T-auttajasoluihin. Tutkimus osoitti, että Treg solut kypsyvät kahden ensimmäisen elinvuoden aikana ja tämä kypsymisprosessi on samanaikainen suoliston bakteerikannan kehityksen kanssa. Bakteerikanta kehittyy Bifidobakteeri-valtaisesta bakteerikannasta aikuisen kaltaiseksi, jota hallitsevat Butyraattia tuottavat lajit. Kolmen kuukauden näytteiden Bifidobakteerien runsaus näytti vähentävän myöhempää atooppista herkistymistä ja allergian kehittymistä. Tämä bakteerikannan kehitys oli varhaisempi virolaisilla lapsilla ja heillä oli myös alhaisempi allergisten sairauksien riski verrattuna suomalaisiin lapsiin. Halusimme selvittää virustartuntojen vaikutusta varhaislapsuudessa. Havaitsimme, että enterovirustartunnan saaneilla imeväisillä oli vähentynyt Treg solujen aktivaatio, etenkin TregFOXP3high-soluissa ja näiden solujen muuntuminen samanaikaisesti Th1-, ja Th17-välittäjäaineita erittäviksi soluiksi. Tämä vaikutus kesti jopa 60 päivää infektion jälkeen. Tätä vähentymistä ei nähty muiden tutkittujen virusten osalta. Toisessa osatyössä tutkimme, varhaisen ruokavalion vaikutusta diabetekseen kytkettyjen autovasta-aineiden esiintymiseen ja etenemiseen diabetekseksi. Imeväiset satunnaistettiin erilaisiin äidinmaidonkorvikeryhmiin: lehmänmaitokorvike-, herapohjainen korvike-, ja naudan insuliinivapaa FINDIA-korvike joita käytettiin ensimmäisen kuuden kuukauden aikana, mikäli täysimetys ei onnistunut. Lapsia seurattiin vähintään kolmen vuoden ikään asti. Tutkimus osoitti, että FINDIA-korvikkeen käyttö vähensi autovasta-aineiden esiintyvyyttä verrattuna lehmänmaitokorvikkeeseen. Tämä tulos voi heijastaa immuunijärjestelmän häiriötä, jossa äidinmaitokorvikkeesta peräisin olevat naudan insuliinipeptidit saattavat aktivoida autoreaktiivisuuden ihmisen insuliinia vastaan ja johtaa ei-toleranssia omaaviin T-soluihin. Tutkimus osoitti, että ympäristötekijät, kuten suolen mikrobiotan kehitys, sekä sairastetut virusinfektiot voivat vaikuttaa säätelevien T-solujen ja immuunitoleranssin kehittymiseen varhaislapsuudessa. Myös ravitsemus, eli rintamaito tai äidinmaidonkorviketyyppi, voivat vaikuttaa diabeteksen autovasta-aineiden kehittymiseen näillä tyypin 1 diabeteksen geneettisen riskin omaavilla lapsilla. Avainsanat: tyypin 1 diabetes, allergia, säätelevät T-solut, autovasta-aineet, virukset, imeväisruokinta
Subject: lääketiede, Immunologia
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
ruohtula_terhi_dissertation_2021.pdf 4.866Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record