In vitro and in silico methods to investigate and overcome drug resistance in cancer

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7427-7
Title: In vitro and in silico methods to investigate and overcome drug resistance in cancer
Author: Facciotto, Chiara
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine
Doctoral Programme in Biomedicine
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2021-08-13
Language: en
Belongs to series: Dissertationes scholae doctoralis ad sanitatem investigandam Universitatis Helsinkiensis - URN:ISSN:2342-317X
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7427-7
http://hdl.handle.net/10138/332619
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Overcoming drug resistance in cancer is one of the most pressing issues in oncology. The last century saw a dramatic increase in the discovery of new cancer therapies, so much so that chemotherapeutic agents and immunotherapies are now, alone or in combination, the backbone of treatment for many cancers. Despite the increased rate of treatment success brought by these regimens, cancer patients can become resistant to these drugs. This leads to disease relapse, hindering patient survival. Drug resistance remains the primary cause of death in most advanced-stage cancer patients. The molecular mechanisms responsible for the development of a resistance phenotype in cancer cells are complex and include both genetic and epigenetic alterations. Since drug resistance is a multifactorial phenomenon, we used a systems biology approach to investigate it on different fronts. Specifically, we developed a high-throughput drug screening method to test new drug combinations, identifying epigenetic inhibitors able to sensitize lymphoma cells to doxorubicin. We also implemented a bioinformatic pipeline which combines multiple omics data to identify genes and pathways driving platinum response across multiple cancers. We then developed a method to compute differential methylation between cancer samples with varying and unknown tumor purity, which we used to investigate DNA methylation changes linked to drug resistance in ovarian cancer and lymphoma. Finally, we created a workflow management system to build complex bioinformatic pipelines and aid researchers in the analysis of high-throughput biomedical data. By combining laboratory biology experiments and computational analyses, we gained a broader understanding of the cellular mechanisms behind immunochemotherapy failure. Moreover, we were able to identify novel biomarkers associated with platinum response in multiple cancers, as well as new drug combinations able to overcome immunochemotherapy resistance in lymphoma cells. The in vitro and in silico methods presented in this thesis can not only assist researchers in the cancer field, but are broadly applicable to other fields of biomedical research. Overall, this work is an important stepping stone in both understanding and overcoming drug resistance in cancer, and has great potential to improve outcomes for cancer patients in the future.Lääkevastustuskyvyn kukistaminen on yksi onkologian haastavimmista tehtävistä. Viime vuosisadalla syöpähoidot kehittyivät dramaattisesti, ja löydetyt kemoterapeuttiset aineet ja immunoterapiat ovat nykyisin yksinään tai yhdistelminä monien syöpähoitojen selkäranka. Tehokkaista hoitomuodoista huolimatta syöpäpotilaat saattavat kehittyä vastustuskykyisiksi hoidossa käytettäville lääkkeille. Tämä johtaa taudin uusiutumiseen ja potilaan kuolemaan. Lääkeresistenssi on edelleen ensisijainen kuolinsyy useimmille pitkälle edenneiden syöpien potilaille. Vastustuskykyisten syöpäsolufenotyppien kehittymisestä vastaavat molekyylitason mekanismit ovat monimutkaisia ja sisältävät sekä geneettisiä että epigeneettisiä muutoksia. Koska lääkeresistenssi on monitekijäinen ilmiö, käytimme systeemibiologista lähestymistapaa tutkiaksemme sitä eri suunnilta. Erityisesti, kehitimme suuritehoisen lääkeseulontamenetelmän uusien lääkeyhdistelmien testaamiseksi ja löysimme tämän avulla epigeneettisiä estäjiä, jotka poistavat lymfoomasolujen vastustuskykyisyyden doksorubisiinille. Toteutimme myös bioinformaatiikka-analyysiketjun, joka yhdistää eri omiikkatietoja useissa syövissä platinavastetta ajavien geenien ja geeniverkkojen tunnistamiseksi. Lisäksi kehitimme menetelmän metylaatiomuutosten laskentaan syöpänäytteistä, joissa syöpäsolujen määrä vaihtelee ja on tuntematon, ja käytimme tätä tutkiaksemme munasarjasyövän ja lymfooman lääkereistenssiin liittyviä DNA-metylaation muutoksia. Lopuksi loimme työnkulun hallintajärjestelmän monimutkaisten bioinformatiikka-analyysien rakentamiseksi, mikä auttaa tutkijoita analysoimaan valtavia biolääketieteellisiä tietomassoja. Yhdistämällä laboratoriobiologiakokeita ja laskennallisia analyyseja muodostimme laajemman käsityksen immunokemoterapian epäonnistumisten takana olevista solumekanismeista. Lisäksi pystyimme tunnistamaan uusia biomarkkereita, jotka liittyvät platinavasteeseen useissa syövissä, ja uusia lääkeyhdistelmiä, jotka kykenevät kukistamaan immunokemoterapian resistenssin lymfoomasoluissa. Tässä opinnäytetyössä esitetyt in vitro- ja in silico -menetelmät voivat auttaa syöpäalan tutkijoita, mutta niitä voidaan myös soveltaa laajalti muilla lääketieteellisen tutkimuksen aloilla. Kokonaisuudessaan tämä työ on tärkeä askel sekä syövän lääkevastustuskyvyn ymmärtämisen että kukistamisen näkökulmasta ja sen löydöksillä on potentiaalia parantaa syöpäpotilaiden selviytymismahdollisuuksia tulevaisuudessa.
Subject: bioinformatics
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
facciotto_chiara_dissertation_2021.pdf 2.944Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record