Human T-cell diversity

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7484-0
Title: Human T-cell diversity
Author: Heikkilä, Nelli
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Department of Bacteriology and Immunology, Medicum
Doctoral Programme in Biomedicine
Translational immunology, Research Programs Unit
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2021-10-01
Language: en
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7484-0
http://hdl.handle.net/10138/334045
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: The human immune system protects the body from infective microorganisms as well as from genetically altered self-cells that can develop to cancer. Meanwhile, the immune system needs to remain unreactive towards healthy tissues of self to prevent the development of autoimmune diseases such as type 1 diabetes. The immune system is divided into innate and adaptive immunity. The function of the innate immunity is based on the recognition of general properties of different pathogens and the sensing of tissue damage. Innate responses rise rapidly and remain unchanged with repeated encounters with the same pathogens. In contrast, the adaptive immunity uses special antigen receptors to recognize specific structures of pathogens. It also helps the other immune cells to mount qualitatively appropriate responses. Upon the first encounter with a pathogen the cells of the adaptive immunity are naive, and the adaptive responses develop slowly but some cells form memory cells that mount responses rapidly at the re-encounter with the same pathogen. The adaptive immune system consists of T cells and B cells. This thesis addresses T-cell diversity focusing on their antigen receptors, i.e. T-cell receptors (TCR), as well as on the characteristics of the memory T-cell subsets. T cells develop in the thymus, where each T cell assembles its unique TCR from TCRα and TCRβ chains or from TCR and TCR chains that are generated with random recombination of receptor gene segments. In theory the potential TCR repertoire diversity generated with TCR recombination reaches 1015–1020 unique TCRs. In this thesis we sequenced TCR and TCR repertoires in human thymus samples obtaining on average 3.7 million unique TCRα and 10.3 million unique TCRβ chains in one individual. We used mathematical diversity estimators that suggested the total thymic TCR diversity to be 60–100 million unique TCRα chains and 40–60 million unique TCRβ chains. Considering the vast diversity of TCRs, it is very unlikely to detect identical TCR chains in multiple individuals. However, analysis of repertoire overlaps between different individuals showed that on average 47% of TCRα chains and 6% of TCRβ chains are shared between individuals. A pair of monozygotic twins was included in our thymus samples allowing us to estimate the genetic input in the generation of TCR repertoires. The influence of the genetic background in the generation of the TCR repertoire was the clearest in the recombination itself but the genetic signal decreased at the later stages of T-cell development. To identify the potential antigenic targets of TCR chains that were abundantly produced in the thymus, we compared the thymic TCR repertoires and TCRs with well-defined antigenic targets described in the literature. Surprisingly, the thymus produced more abundantly TCRα chains that were associated with the recognition of pancreatic islet antigens and with the pathogenesis of type 1 diabetes than TCRα chains associated with recognition of human immunodeficiency virus (HIV) antigens. These abundantly produced TCRα chains recognizing self-tissues could potentially be exploited in the development of interventions to prevent type 1 diabetes or even other autoimmune diseases. Besides the individual TCRs the T-cell diversity is manifested in the functional T-cell subsets. Understanding their heterogeneity is indispensable in developing medical treatments that target T cells. The majority of research with human immune cells relies on blood samples, though the circulation merely represents a route of transit for T cells and most of them reside in tissues. In this thesis we used flow cytometry to analyze naive T cells and different memory T-cell subsets in blood, lymph nodes, spleen and ileum. Our results indicate that naive T cells and long-lived stem cell -like memory T cells, which are thought to maintain other memory populations, principally reside in blood and lymph nodes. In addition, their numbers decreased along aging. The spleen and particularly the ileum host more mature and short-lived memory populations. The comparison of TCR repertoires in naive and different memory T-cell subsets suggested that T-cell maturation drives convergent repertoire development in unrelated individuals. Our results help to understand how and which part of T-cell populations the future therapeutic interventions should target so that they interfere only minimally with the homeostasis of other T-cell populations.Elimistön puolustusjärjestelmä koostuu luontaisesta ja hankinnaisesta osasta. Luontaisen puolustuksen vasteet käynnistyvät nopeasti ja toistuvat samanlaisina. Sen sijaan T- ja B-soluista koostuva hankinnainen puolustus tunnistaa taudinaiheuttajien rakenteita erityisillä antigeenireseptoreillaan, ja hitaasti kehittyvässä primaarivasteessa naiivit T- ja B-solut erilaistuvat muistisoluiksi, jotka reagoivat jatkossa nopeasti kyseiseen taudinaiheuttajaan. Tämä väitöskirja käsittelee T-solujen monimuotoisuutta keskittyen erityisesti antigeenireseptoreihin ja muistisolujen alaryhmiin. Kukin T-solu kokoaa oman reseptorinsa yhdistelemällä kateenkorvassa satunnaisella tavalla reseptorin α - ja β -ketjun geenipaloja. Teoreettinen yläraja reseptorien lukumäärälle on jopa 10^15–10^20. Selvitimme reseptorien lukumäärää ihmisen kateenkorvanäytteissä. Sekvensoimme keskimäärin 3.7 miljoonaa uniikkia α-ketjua ja 10.3 miljoonaa uniikkia β-ketjua yhdessä yksilössä. Käyttäen näitä lukuja ja matemaattista mallintamista arvioimme kateenkorvassa olevan 60–100 miljoonaa uniikkia α-ketjua ja 40–60 miljoonaa uniikkia β-ketjua. Kun huomioi reseptorien valtavan määrän, samojen reseptorien esiintyminen kahdessa yksilössä on huomattavan epätodennäköistä. Tulostemme mukaan kuitenkin merkittävä osa α-ketjuista esiintyy usean yksilön kateenkorvassa. Tutkimme, mitä kohteita useissa yksilöissä esiintyvät α-ketjut saattaisivat tunnistaa. Vertailimme kateenkorvan reseptoreja kirjallisuudessa kuvattuihin T-solureseptoreihin, joiden tunnistama kohde on tiedossa. Havaitsimme, että kateenkorva tuotti erittäin runsaasti α-ketjuja, jotka liittyvät tyypin 1 diabeteksen syntyyn. Löydös voi avata uusia keinoja tyypin 1 diabeteksen hoitoon ja ehkäisyyn. Yksilöllisten reseptorien ohella T-solujen monimuotoisuus ilmenee niiden erilaisissa alaryhmissä, joiden suhteiden ymmärtäminen on välttämätöntä T-soluihin kohdistuvien hoitomuotojen kehittämisessä. Valtaosa ihmisen T-solututkimuksesta perustuu verinäytteisiin, vaikka enemmistö T-soluista sijaitsee kiinteissä kudoksissa. Vertailimme naiiveja T-soluja ja erilaisia muistisoluja veressä, imusolmukkeissa, pernassa ja ohutsuolen limakalvolla. Tulostemme mukaan naiivit T-solut ja muita muistisoluja ylläpitävät muistikantasolut oleilevat pääasiassa veressä ja imusolmukkeissa ja niiden määrä vähenee iän myötä. Pernassa ja ohutsuolessa oleilee kypsempiä ja lyhytikäisempiä muistisolupopulaatioita. Tulevaisuuden T-soluhoidot tulee kohdentaa tarkoituksenmukaisesti, jotta muulle puolustusjärjestelmälle aiheutuu mahdollisimman vähäisesti haittaa.
Subject: lääketiede
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
heikkilä_nelli_dissertation_2021.pdf 3.854Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record