Sex, family history, and seasonal variation in relation to the phenotype and genotype at diagnosis of type 1 diabetes

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7498-7
Title: Sex, family history, and seasonal variation in relation to the phenotype and genotype at diagnosis of type 1 diabetes
Author: Turtinen, Maaret
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine
Doctoral Program in Clinical Research
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2021-10-01
Language: en
Belongs to series: Dissertationes Scholae Doctoralis Ad Sanitatem Investigandam Universitatis Helsinkiensis - URN:ISSN:2342-317X
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7498-7
http://hdl.handle.net/10138/334197
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Type 1 diabetes (T1D) is an immune-mediated disorder characterized by autoimmunity to pancreatic beta cells and progressively leading to acute onset of hyperglycemia and dependence on exogenous insulin. Finland has the highest incidence of T1D worldwide. In high-incidence countries, the disease affects more males than females. The risk of developing T1D can be assessed based on human leucocyte antigen (HLA) genotypes alone or in combination with non-HLA genetic polymorphisms and by following the development of diabetes-associated autoantibodies. The disease risk is higher in the family members of patients with T1D compared to the general population. The etiology of T1D is believed to be multifactorial and involves both genetic and environmental factors. Moreover, there is heterogeneity in the disease pathogenesis and progression, and this might be associated with the variability in the phenotype and genotype of T1D at clinical disease presentation. This thesis aimed to describe disease severity at diagnosis of T1D characterized by metabolic, immunological and genetic factors associated with sex, family history of diabetes and seasonal timing of the disease manifestation. The study subjects in this thesis are participants in the Finnish Pediatric Diabetes Register and Sample Repository. HLA genetics and diabetes-related autoantibodies were analyzed soon after the diagnosis of T1D. A structured questionnaire is used for collecting information on the metabolic decompensation at diagnosis and on the family history of any type of diabetes in first-degree relatives (FDR) and grandparents. This thesis assessed the characteristics at diagnosis in 4993 Finnish children and adolescents newly diagnosed with T1D between 2003 and 2016. Family history of T1D was reported in 10.4% of all children, and fathers were more commonly affected than mothers or siblings (5.1% vs. 2.8% vs. 1.9%). The presence of paternal T1D was associated with a more severe disease phenotype at diagnosis of T1D compared to a history of maternal T1D, which has not been reported earlier. A male preponderance was observed among the parents diagnosed before the birth of the index child, while the male-female ratio was similar in the parents diagnosed after the birth of the index child, which support the idea of a protective effect of maternal type 1 diabetes via insulin treatment during pregnancy. Genetic factors may also partly explain the phenomenon, as the high-risk HLA haplotype DR4-DQ8 was more prevalent in familial vs. sporadic cases and especially in children with an affected father. Two percent of the index children reported type 2 diabetes (T2D) in their FDRs, the corresponding proportion for grandparents being 36%. Fathers and grandfathers were more commonly affected with T2D than mothers and grandmothers. Family history of T2D seemed to present with a mixed phenotype of both major types of diabetes associated features, as it was associated with older age at diagnosis, higher BMI z-score and more frequent autoantibody negativity. Girls seemed to have poorer glycemic control and signs of a more severe metabolic derangement at the diagnosis of the disease. Boys, however, more often tested positive for three of four biochemical autoantibodies (IAA, IA-2A, and ZnT8A) while only GADA positivity was more common in girls. Significant seasonality in T1D onset was observed with higher frequency of new diagnoses in fall and winter. The youngest children (aged 0.5–4 years), however, differed from older children as the minority of them were diagnosed in winter, suggesting that different environmental factors may play a key role at different ages. Poorer metabolic decompensation was associated with seasons with the lowest number of diagnoses and is more likely to be explained by a delay in seeking medical help or the reduced medical services during summer holidays than by a more aggressive autoimmunity. This thesis provides updated information on the prevalence of T1D and T2D among the family members of newly diagnosed Finnish children with T1D. The observed frequencies are in line with previous reports. In addition, this thesis improves the identification of patients with the highest risk of an aggressive disease process at the diagnosis of T1D. The disease features at the time of diagnosis may also predict later glycemic control and risk of long-term complications. The early recognition of factors related to a more adverse disease course may help us to create future strategies for disease management and prevent later disease-related complications. Future studies with prospective follow-up after the diagnosis are required to confirm these assumptions. Furthermore, our results emphasize heterogeneity in the disease etiology and pathogenesis. In the future, a more accurate diagnosis and individualized treatment methods should be used in the care of children and adolescents affected by T1D.Tyypin 1 diabetes on immuunivälitteinen sairaus, jossa elimistö hyökkää haiman insuliinia tuottavia beetasoluja vastaan. Tämän sairauden ilmaantuvuus on Suomessa maailman korkein ja muista autoimmuunisairauksista poiketen se on yleisempi miehillä kuin naisilla. Sairastumisriskiä voidaan arvioida taudille altistavien ja suojaavien genotyyppien esiintymisen perusteella sekä seuraamalla autovasta-aineiden ilmaantumista. Altistavat HLA genotyypit selittävät noin puolet perinnöllisestä alttiudesta ja joukko HLA-alueen ulkopuolisia geenivariantteja toisen osan. Diabeetikoiden perheenjäsenillä on suurentunut sairastumisriski muuhun väestön verrattuna. Tyypin 1 diabeteksen syntymekanismi on monitekijäinen, johon sekä geneettiset että ympäristötekijät osallistuvat. Sairauden kehittymisessä ja etenemisessä on lisäksi vaihtelevuutta, ja tämä saattaa olla yhteydessä sairastumishetken ilmiasuun ja genotyyppiin. Tämän väitöskirjatutkimuksen tavoitteena oli selvittää tyypin 1 diabeteksen taudinkuvan vaikeusasteeseen liittyviä tekijöitä diagnoosihetkellä tarkastelemalla kliinistä tilannetta, autovasta-aineita ja HLA-genetiikkaa. Tutkimuksessa oli mukana yhteensä 4993 tyypin 1 diabetekseen vuosina 2003-2006 sairastunutta suomalaista lasta ja nuorta. Selvitimme tyypin 1 ja tyypin 2 diabeteksen esiintymistä suomalaisten tyypin 1 diabetekseen sairastuneiden lasten perheenjäsenillä. Yhteensä 10.4% sairastuneista raportoi tyypin 1 diabetesta esiintyvän 1. asteen sukulaisella, useammin isällä kuin äidillä tai sisaruksella. Sairastuneen lapsen diabeteksen taudinkuva diagnoosihetkellä oli vaikeampi, jos isä sairasti tyypin 1 diabetesta verrattuna tilanteeseen, jossa diabetesta sairasti äiti. Tarkasteltaessa vanhempia, jotka olivat sairastuneet tyypin 1 diabetekseen joko ennen tai jälkeen lapsen syntymän, sairastuneiden isien osuus vanhemmista oli selvästi suurempi, jos vanhempi oli sairastunut jo ennen lapsen syntymää. Löydös tukee hypoteesia äidin raskauden aikaisen insuliinihoidon suojaavasta vaikutuksesta. Myös geneettisillä tekijöillä saattaa olla merkitystä, sillä riskihaplotyyppi HLA-DR4-DQ8 oli yleisempi diabeetikoilla, joiden perheessä oli tyypin 1 diabetesta ja erityisesti, jos sairaus oli isällä. Tyypin 2 diabetesta 1. asteen sukulaisilla esiintyi kahdella prosentilla ja isovanhemmilla 36%:lla tutkittavista lapsista. Isät ja isoisät sairastivat tyypin 2 diabetesta äitejä ja isoäitejä useammin. Ne tutkittavat, joilla oli tyypin 2 diabetesta sairastava sukulainen, olivat diagnoosihetkellä vanhempia, painavampia ja useammin autovasta-ainenegatiivisia. Tytöt vaikuttivat kärsivän diagnoosihetkellä vaikeammasta sokeritasapainon häiriöstä ja metabolisesta tilanteesta. Sen sijaan pojat olivat useammin positiivisia kolmelle neljästä biokemiallisesta autovasta-aineesta. Tyypin 1 diabeteksen taudin puhkeamisessa todettiin vuodenaikaisvaihtelua siten, että sairastuneita oli enemmän syksyllä ja talvella. Vanhemmista lapsista poiketen alle 5-vuotiaiden ryhmässä vähiten sairastuneita todettiin talvella. Siten eri ikäryhmissä erilaiset ympäristötekijät saattavat olla avainasemassa taudin puhkeamista ajatellen. Tutkimuksella saavutettiin ajankohtaista tietoa diabeetikoiden perhehistoriasta tyypin 1 ja tyypin 2 diabeteksen osalta, ja nämä osuudet vastaavat kansainvälisten tutkimusten tuloksia. Tutkimus myös edesauttaa tunnistamaan niitä yksilöitä, jotka voivat olla suuremmassa riskissä vaikeampaan taudinkuvaan tyypin 1 diabeteksen diagnoosihetkellä. Koska diagnoosihetken tilanne voi ennustaa myöhempää sokeritasapainoa ja pitkäaikaiskomplikaatioiden riskiä, on vaikeampaan tautimuotoon liittyvien riskitekijöiden varhainen tunnistaminen tärkeää ennaltaehkäisevien toimien kehittämiseksi. Tuloksemme myös vahvistavat käsitystä siitä, että taudin syntymekanismeissa ja kehityksessä on vaihtelevuutta. Tulevaisuudessa korostuukin täsmällisyys diabeteksen diagnosoinnissa sekä yksilöllisyys sairauden hoidossa.
Subject: lääketiede
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
turtinen_maarit_dissertation_2021.pdf 2.066Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record