Oral age-appropriate dosage forms used in pediatric randomized clinical trials : a systematic review

Abstract

Näyttöön perustuva lääkehoito sekä ikään sopivat annosmuodot ovat välttämättömiä tarkoituksenmukaisen lääkehoidon mahdollistamiseksi kaikille potilasryhmille. Pediatrisessa lääkehoidossa on kuitenkin puutetta ikään sopivista annosmuodoista ja näytöstä lääkkeiden oikeasta annostuksesta, tehosta ja turvallisuudesta. Yksilöllisen annostelun mahdollistamiseksi lapsille, suun kautta annosteltavia lääkevalmisteita joudutaan manipuloimaan (esim. murskaamalla ja sekoittamalla nesteeseen) ja niitä käytetään usein myyntiluvassa ja valmisteyhteenvedossa hyväksyttyjen indikaatioiden vastaisesti. Tämä off-label -käyttö altistaa pediatriset potilaat lääkitysvirheille ja lisääntyneille haittavaikutuksille. Tutkimuksen tavoitteena on tarkastella trendejä pediatrisille potilaille tarkoitettujen, satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa käytettyjen, oraalisesti annosteltavien lääkkeiden kehityksessä. Tuloksia voi hyödyntää kehitettäessä näyttöön perustuvia annosmuotoja, jotka soveltuvat kaikille 0–17-vuotiaille potilaille ja ovat valmistettavissa pienessä mittakaavassa esim. sairaala-apteekissa.

Tämä tutkimus tehtiin systemaattisena kirjallisuuskatsauksena PRISMA-ohjeistuksen mukaisesti. Kirjallisuushaku suoritettiin Pubmed- ja Scopus-tietokannoista viiden vuoden ajalta (2015–2020). Tietokannoista löydetyt viitteet lisättiin Covidence viitteidenhallintaohjelmaan. Duplikaattien poistamisen jälkeen 3333 artikkelia valikoitui tarkempaan seulontaan. Kaksi riippumatonta tutkijaa kävi artikkelit läpi ensin otsikon ja abstraktin perusteella ja toisessa vaiheessa koko tekstin perusteella. Sisällytetyistä artikkeleista tehtiin laadullinen sisällönanalyysi.

Yhteensä 77 artikkelia täytti sisäänottokriteerit. Aineistoon sisältyvät annosmuodot olivat tabletteja (n = 37), nesteitä (n = 21), kapseleita (n = 18) ja monipartikkeleita (n = 6). Suurin osa lääkevalmisteista oli perinteisiä, lääkeaineen välittömästi vapauttavia annosmuotoja (n=49). Muita annosmuotoja olivat säädellysti lääkeaineen vapauttavat valmisteet ja yhdistelmälääkkeet (n = 33).

Tuloksiemme perusteella nykyisissä pediatrisissa satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa suun kautta annosteltavia annosmuotoja rajoittavat edelleen samat off-label käyttöön liittyvät ongelmat, joiden on aikaisemmin todettu vaarantavan lääkityksen turvallisuuden. Näitä ovat huono hyväksyttävyys ja maittavuus sekä tarve manipuloida annosmuotoja ja sekoittaa niitä ruokiin tai juomiin annostelun mahdollistamiseksi. Suurin osa tutkimukseen sisälletyistä annosmuodoista oli tabletteja, mikä osoittaa positiivisen siirtymisen kohti turvallisempana ja hyväksyttävämpänä pidettävää annosmuotoa. Lääkeaineiden formulaatiot näyttävät kehittyvän kohti pitkävaikutteisia ja yhdistelmävalmisteita. Oraalisesti dispergoituvilla tableteilla tehdyissä tutkimuksissa havaittiin korkea hyväksyttävyys jopa < 2-vuotiailla lapsilla. Tutkimuspopulaatioihin kuuluvien alle 2-vuotiaiden lasten alhainen määrä ja useimpien tutkimusten ilmoittama heikko hyväksyttävyysprofiili rajoittavat päätelmiä ikään sopivasta annosmuodosta. Lisätutkimuksia tarvitaan siitä, mihin suosituksiin lapsipotilaille kehitetyt annosmuodot perustuvat.

Evidence based medicines alongside with age-appropriate dosage forms are essential in enabling appropriate treatment for any patient group. Pediatric pharmacotherapy, however, is lacking age-appropriate dosage forms and research-based evidence regarding the dosing, efficacy, and safety of medicines. Orally administered drugs require manipulation to enable administration and are often used against the indications approved in the marketing authorization and summary of product characteristics (SmPC). This off-label use puts pediatric patients at risk for medicational errors and adverse drug reactions. The aim of this study was to investigate recent trends in oral dosage forms used in pediatric randomized controlled trials (RCTs), with emphasis on age appropriateness. The results could be utilized in developing evidence-based dosage forms, suitable for all pediatric patients aged 0-17 years, and manufacturable in a small scale in a hospital pharmacy.

This study was conducted as a systematic review following the PRISMA Statement. The literature search was carried out from Pubmed and Scopus databases and it covered a five-year period of 2015-2020. References from the databases were entered to the Covidence systematic review platform. After removing duplicates 3333 articles were left for screening. Two independent researchers selected the articles first screening by title and abstract, and then by full text review. A qualitative content analysis was conducted on the included articles.

Altogether 77 articles met the inclusion criteria. Dosage forms included were tablets (n=37), liquids (n=21), capsules (n=18) and multiparticulates (n=6). Majority of the dosage forms were conventional (n=49) compared to more advanced novel modified release and fixed-dose combination formulations (n=33).

Based on our results, orally administered dosage forms used in the recent pediatric RCTs are still limited by poor acceptability, palatability, and the need to manipulate dosage forms to enable administration. These issues are similar to the ones related to the off-label use of medicine that compromise patient safety. Majority of the dosage forms included in our study were tablets, indicating a positive shift towards more safe and acceptable dosage form. Formulations were also evolving towards dispersible, extended-release and fixed-dose combinations that offer additional benefits for pediatric patients. The low number of children < 2 years old included in study populations and the poor acceptability profile reported by most studies limit our conclusions on an ideal age-appropriate dosage form. Further research is needed on unifying the guidelines used in pediatric drug development.