Bacille Calmette-Guérin Vaccination Policy Change and Childhood Mycobacterial Infections in Finland

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7463-5
Title: Bacille Calmette-Guérin Vaccination Policy Change and Childhood Mycobacterial Infections in Finland
Author: Kontturi, Antti
Other contributor: Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta
Helsingfors universitet, medicinska fakulteten
University of Helsinki, Faculty of Medicine
Väestön terveyden tohtoriohjelma
Doktorandprogrammet i befolkningshälsan
Doctoral Program in Population Health
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2021-10-29
Language: en
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7463-5
http://hdl.handle.net/10138/334683
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: The World Health Organization declared tuberculosis (TB) a global emergency over 25 years ago, yet TB remains a significant public health concern and a leading infectious killer of our time. Young children are especially vulnerable to rapid and debilitating TB disease, and infected children should be identified and therapy initiated rapidly. Nontuberculous mycobacteria (NTM) infections have also emerged in Western countries. Childhood NTM infections predominantly manifest as prolonged cervical lymphadenitis, which is a diagnostic challenge for the clinician due to the limitations of NTM cultures. Bacille Calmette-Guérin (BCG) vaccine effectively prevents severe TB disease forms in young children. Some studies have further suggested that BCG might also offer protection against childhood NTM infections. In Finland, BCG coverage of infants was very high until the vaccination policy changed in 2006 to a risk group-based approach. Subsequently, for the first time since the 1940s, a generation of children has grown in Finland without the protection of BCG against mycobacterial diseases. Furthermore, the healthcare and national surveillance registries allowing retrospective evaluation of TB and NTM cases in Finland are exceptional and provide a rare look into paediatric TB and NTM epidemiology with or without universal BCG vaccinations. In addition, a novel in-house diagnostic test developed in the Hospital District of Helsinki and Uusimaa (HUS) laboratory has shown potential in childhood NTM lymphadenitis diagnostics but has not been evaluated. In the first study, we evaluated the performance of the novel modified T.SPOT.TB test in children under five years of age with culture-confirmed NTM lymphadenitis and compared the results to a control group of healthy children. The estimated sensitivity and specificity of the modified T-SPOT.TB test were 1.00 and 0.81, respectively. The modified T.SPOT. TB was a promising noninvasive diagnostic test for childhood NTM lymphadenitis. In the second study, we identified native-born children aged 0–4 years infected with NTM between 1995 and 2016 from the Finnish National Infectious Diseases Register (NIDR) and estimated the NTM incidence rate change between birth cohorts born during universal or selective BCG vaccination policy. We identified 97 native-born children infected with NTM under the age of five. The estimated incidence rates of NTM in universal-BCG and selective-BCG cohorts were 0.2 and 3.9 per 100,000 person-years, respectively. The incidence rate ratio (IRR) of selective-BCG cohorts compared to universal-BCG cohorts was 19.03 (95% confidence interval [CI], 8.82–41.07). Childhood NTM infections increased drastically after the infant BCG coverage decreased, suggesting that BCG offers protection against childhood NTM lymphadenitis. In the third study, we identified all newly diagnosed active TB cases under 15 years of age in Finland 1995–2015 by linking data from the NIDR, Finnish Care Register for Health Care, medical patient records, and Finnish Population Information System. We compared the under-five TB incidence rate ratio of birth cohorts with universal and selective BCG vaccinations. We identified a total of 139 paediatric TB cases. The under-five TB rate of birth cohorts with selective-BCG compared to birth cohorts with universal-BCG remained stable (IRR 1.3; 95% CI, 0.7–2.3). Paediatric TB in Finland was concentrated in families with an immigrant background from high TB incidence countries. The native under-five TB morbidity did not increase after the BCG vaccination policy change in Finland, suggesting that well-implemented selective vaccinations can prevent TB in the most vulnerable age group effectively in low-incidence settings. In the fourth study, we retrospectively reviewed paediatric TB contact tracing results from 2012 to 2016 in the HUS area. The yield for TB disease or infection was 4.6% and 12.8% for household contacts, 0.5% and 0% for contacts exposed in a congregate setting, and 1.4% and 5.0% for other contacts, respectively. Contact tracing in the HUS area identified exposed young children quickly: most of the TB infections among the children under five years of age were found before progression to disease, and none had severe disease forms. The maximum delay until the first contact investigation visit among the household contacts under five years of age with either TB disease or infection was seven days from the index case diagnosis. Contacts born in a TB endemic country (adjusted odds ratio [aOR] 3.07; 95% CI, 1.10–8.57), with household exposure (aOR 2.96; 95% CI, 1.33–6.58), or a sputum smear-positive index case (aOR 3.96; 95% CI, 1.20–13.03) were more likely to have TB disease or infection. The yield for TB disease or infection of large-scale investigations after exposure in a congregate setting was very low, and investigations in such events should be cautiously targeted. In summary, the epidemiological landscape of childhood mycobacterial infections in Finland has changed. The BCG vaccination policy change in 2006 resulted in an increase in childhood NTM infections, but childhood TB infections did not increase, and restarting universal BCG vaccinations seems unwarranted. Childhood TB, however, remains an essential public health issue, and future surveillance is vital. The focus of childhood TB prevention in Finland should be further targeted to those with an immigrant background from high TB burden countries.Maailman terveysjärjestö WHO julisti tuberkuloosin kansainväliseksi terveydelliseksi hätätilanteeksi jo yli 25 vuotta sitten, mutta tuberkuloosi on edelleen yksi merkittävimmistä infektiotaudeista ja kansanterveydellisistä haasteista maailmassa. Pienet lapset ovat erityisen alttiita nopealle ja vakavalle tuberkuloositaudille. Tästä syystä infektion saaneet lapset tulisi löytää nopeasti ja heidän hoitonsa aloittaa viipymättä. Ympäristömykobakteeri-infektiot ovat yleistyneet länsimaissa. Lapsilla ympäristömykobakteeri-infektiot ilmenevät yleensä kaulan tai kasvojen alueen imusolmuketulehduksina, joiden diagnostiikka bakteeriviljelyn avulla on haasteellista. Tuberkuloosi- eli BCG-rokotukset ehkäisevät tehokkaasti pienten lasten vakavia tuberkuloositautimuotoja, ja ne saattavat myös ehkäistä lapsuuden ympäristömykobakteeri-infektiota. Suomessa BCG-rokotuskattavuus oli erittäin hyvä rokotusohjelman muutokseen saakka: vuonna 2006 siirryttiin rokottamaan vain korkean tuberkuloositartunnan riskiryhmiin kuuluvia lapsia. Muutoksen seurauksena Suomessa on kasvanut uusi BCG-rokottamattomien lasten sukupolvi ensimmäistä kertaa sitten 1950-luvun. Suomalaiset terveydenhuoltorekisterit mahdollistavat lasten mykobakteeri-infektioiden ilmaantuvuuden tarkastelun yleisten BCG-rokotusten aikana ja näiden jälkeen. Helsingin ja Uudenmaan sairaanhoitopiirin (HUS) laboratorio on myös kehittänyt uuden testin, jota voidaan hyödyntää lasten ympäristömykobakteerien aiheuttamien imusolmuketulehdusten diagnostiikassa, mutta testin herkkyyttä tai tarkkuutta ei ole arvioitu. Ensimmäisessä tutkimuksessa tarkasteltiin muunnellun T.SPOT.TB testin tuloksia alle 5-vuotiailla lapsilla, joilla oli todettu viljelyvarmennettu ympäristömykobakteerin aiheuttama imusolmuketulehdus, ja testituloksia verrattiin terveeseen verrokkiryhmään. Testin arvioitu herkkyys (1.00) ja tarkkuus (0.81) olivat lupaavia ympäristömykobakteerien aiheuttamien lasten imusolmuketulehduksen diagnostiikassa. Toisessa tutkimuksessa valtakunnallisesta tartuntatautirekisteristä haettiin kaikki vuosina 1995–2016 ilmoitetut alle 5-vuotiaiden lasten ympäristömykobakteeri-infektiot. BCG-rokotusohjelman muutosta ennen ja tämän jälkeen syntyneiden syntymäkohorttien ympäristömykobakteeri-infektioiden ilmaantuvuutta verrattiin keskenään. Suomessa syntyneillä lapsilla todettiin yhteensä 97 tapausta viiden vuoden ikään mennessä. Ympäristömykobakteeri-infektioiden arvioitu ilmaantuvuus ennen BCG-rokotusohjelman muutosta syntyneillä lapsilla oli 0.2/100,000 henkilövuotta ja tämän jälkeen syntyneillä lapsilla 3.9/100,000 henkilövuotta. Ilmaantuvuustiheyksien suhde oli 19.03 (95% luottamusväli, 8.82–41.07). Lasten ympäristömykobakteeri-infektiot lisääntyivät BCG-rokotusohjelman muutoksen jälkeen, mikä viittaa siihen, että BCG-rokotus ehkäisee ympäristömykobakteereiden aiheuttamia imusolmuketulehduksia lapsilla. Kolmannessa tutkimuksessa valtakunnallisen tartuntatautirekisterin, terveydenhuollon hoitoilmoitusrekisterin ja potilasasiakirjarekisterin tietoja yhdistämällä tunnistettiin Suomessa vuosina 1995–2015 alle 15-vuotiailla todetut tuberkuloositapaukset. Ennen BCG-rokotusohjelman muutosta ja tämän jälkeen syntyneiden syntymäkohorttien tuberkuloosi-ilmaantuvuutta verrattiin keskenään. Kaiken kaikkiaan alle 15-vuotiaiden tuberkuloositapauksia oli 139. Alle 5-vuotiaiden lasten tuberkuloosi-ilmaantuvuus, ennen BCG-rokotusohjelman muutosta ja tämän jälkeen syntyneillä, pysyi ennallaan (ilmaantuvuustiheyksien suhde 1.3; 95% luottamusväli, 0.7–2.3). Lasten tuberkuloositapaukset keskittyivät pääosin korkean ilmaantuvuuden maista Suomeen muuttaneisiin perheisiin. Suomessa syntyneiden alle 5-vuotiaiden tuberkuloosisairastuvuus ei lisääntynyt BCG-rokotusohjelman muutoksen jälkeen, mikä viittaa siihen, että riskiryhmiin suunnatut rokotukset ovat onnistuneet hyvin. Neljännessä tutkimuksessa käytiin läpi kaikki vuosina 2012–2016 HUS-alueen tuberkuloosin tartunnanjäljityksissä tutkitut lapset. Tuberkuloosin ja tuberkuloosi-infektion prosenttiosuudet olivat perhepiirissä altistuneilla lapsilla 4.6% ja 12.8%, joukkoaltistuksissa altistuneilla lapsilla 0.5% ja 0%, ja muilla altistuneilla lapsilla 1.4% ja 5.0%. Tartunnanjäljitys tunnisti altistuneet lapset nopeasti: valtaosa alle 5-vuotiaiden lasten infektioista löydettiin ennen taudin kehittymistä, eikä kenelläkään sairastuneista todettu vakavaa tuberkuloositautia. Tuberkuloosi-infektion saaneiden alle 5-vuotiaiden lasten viive ensimmäiseen tartunnanjäljitystutkimukseen oli enintään seitsemän vuorokautta indeksitapauksen diagnoosista. Tuberkuloosia tai infektioita todettiin erityisesti korkean tuberkuloosi-ilmaantuvuuden maassa syntyneillä (aOR 3.07; 95% CI, 1.10–8.57), samassa taloudessa altistuneilla (aOR 2.96; 95% CI, 1.33–6.58) ja yskösvärjäyspositiiviselle tuberkuloosille altistuneilla (aOR 3.96; 95% CI, 1.20–13.03). Joukkoaltistustilanteiden johdosta tutkituilla lapsilla todettiin hyvin vähän tuberkuloosi-infektioita, joten joukkoaltistumisen jälkeiset tutkimukset tulisi suunnata entistä tarkemmin. Lasten mykobakteeri-infektioiden epidemiologia on Suomessa muuttunut. BCG-rokotusohjelman muutoksen jälkeen pienten lasten ympäristömykobakteeri-infektioiden määrä on kasvanut, mutta tuberkuloosisairastuvuus ei ole lisääntynyt, joten kaikkien lasten BCG-rokotusten uudelleen aloittamiselle ei ole perusteita. Lapsuuden tuberkuloosin ennaltaehkäiseviä toimia on syytä suunnata entistä enemmän maahanmuuttajiin, jotka tulevat korkean tuberkuloosi-ilmaantuvuden maista.
Subject: lääketieteellinen tiedekunta
Rights: Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
kontturi_antti_dissertation_2021.pdf 4.089Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record