Delineation of genetic variants modulating quantitative metabolic traits in an Arab population : genetic mapping of Metabolic traits in Arab population

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7488-8
Title: Delineation of genetic variants modulating quantitative metabolic traits in an Arab population : genetic mapping of Metabolic traits in Arab population
Alternative title: Aineenvaihduntapiirteiden geneettinen kartoitus arabiväestössä
Author: Hebbar, Prashantha
Other contributor: Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta
Helsingfors universitet, medicinska fakulteten
University of Helsinki, Faculty of Medicine
Väestön terveyden tohtoriohjelma
Doktorandprogrammet i befolkningshälsan
Doctoral Program in Population Health
Dasman Diabetes Institute, Kuwait
University of Helsinki, Finland
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2021-11-29
Language: en
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7488-8
http://hdl.handle.net/10138/335109
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: BACKGROUND: The highly inbred Arab population of the Middle East region has been experiencing complex metabolic health catastrophe ever since adopting a change in lifestyle in the rich post-oil era. Characterization of genetic risk variants by genome-wide (GW) profiling of genetic variations and phenotypes of metabolic health in this population would help understand population specific disease etiology. AIM: This study employs single nucleotide variant association analysis to 1) discover variant association with 13 different quantitative metabolic traits using GW genotype data, 2) characterize runs of homozygous regions and examine the association of variants harbored in such regions with metabolic traits, 3) impute untyped variants and assess their association with quantitative metabolic traits of the Arab population. MATERIALS AND METHODS: The study is focused on two cohorts, namely the Kuwait Obesity Genetics Project (KOGP) and the Kuwait Diabetes Epidemiology Program (KDEP. The cohorts comprised 1965 (genotyped using Illumina HumanCardio-MetaboChip array or by TaqMan Assay) and 1350 Arab inhabitants of Kuwait (genotyped by Illumina HumanOmniExpress array) respectively. The respective GW variant data obtained were subjected to quality control measures and used to analyze variants association with 13 different quantitative traits. RESULTS: Examination of variant association using GW genotyping and/or imputing revealed several variants modulating metabolic traits. Upon using only the genotyped variants, risk variants from the following genes were revealed at GW significant p-values (P ≤ 5E-08): RPS6KA1, LAD1, Or5v1, [CTTNBP2-LSM8], PGAP3, [RP11-191L9.4-CERK], ST6GALNAC5, [SPP2-ARL4C], NPY1R, [LINC00911-FLRT2], [CDK12-NEUROD2], and STARD3 for serum triglycerides (TG); TCN2 for waist circumference; and RPS6KA1, CADPS, and [VARS and VWA7] for fasting plasma glucose (FPG). All these genes, except TCN2, were located in regions of runs of homozygosity. Furthermore, imputing untyped genotypes and combining GWA signals from both the study cohorts revealed 70 unique variants from 9 gene loci at GW significant p-values. Among these variants, 63 were associated with HDL-C, 1 with TG, 1 with LDL-C, 3 with SBP, and 2 with each of FPG and DBP. The gene loci included CETP, [INTS10, LPL], and [LOC105377613, LOC105377614] for HDL-C; CSMD1 for elevated FPG levels; [DYRK1A, LOC105372798] and RTN4 for SBP; RTN4 for DBP, BUD13 for TG, and [INTS10, LPL] for LDL-C. CONCLUSION: Many of the variant associations identified were not previously reported in global GWAS studies. Hence, these studies provide new insights into the Arab specific etiology of the metabolic syndrome and might help in devising more effective therapeutic approaches for Arab population.TAUSTAA: Lähi-idän alueen erittäin sisäsiittoinen arabiväestö on kokenut monimutkaisen aineenvaihduntaterveyskatastrofin siitä lähtien, kun se on omaksunut elämäntapojen muutoksen öljyn jälkeisellä rikkaalla aikakaudella.Geneettisten riskivarianttien luonnehdinta genomin laajuisen (GW) proffiloinnin avulla geneettisistä vaihteluista ja aineenvaihdunnan terveyden fenotyypeistä tässä populaatiossa auttaisi ymmärtämään väestökohtaista sairausetiologiaa. TAVOITTEET:Tutkimuksessa käytettiin yhden nukleotidin variaation assosiaatioanalyysiä, jonka avulla 1) selvitettiin varianttien yhteyttä 13 metaboliseen muuttujaan koko genomin kattavassa genotyyppidatassa, 2) tunnistettiin homotsygoottisia jaksoja sisältäviä alueita ja tarkasteltiin kyseisillä alueilla esiintyvien varianttien yhteyttä metabolisiin muuttujiin, 3) imputoitiin tyypittämättömiä variantteja ja arvioitiin niiden yhteyttä kvantitatiivisiin metabolisiin muuttujiin arabiväestössä. AINEISTO JA MENETELMÄT: Tutkimusaineisto koostui kahdesta kohorttiaineistosta, Kuwait Obesity Genetics Project (KOGP) ja Kuwait Diabetes Epidemiology Program (KDEP). Kohortit koostuivat vuonna 1965 (genotyypillä Illumina HumanCardio-MetaboChip -ryhmän tai TaqMan Assayn avulla) ja 1350 Kuwaitin arabialaisasukkaalla (genotyyppi Illumina HumanOmniExpress -taulukolla). Vastaavat GW -varianttitiedot saatettiin laadunvalvontatoimenpiteisiin ja niitä käytettiin analysoimaan variantteja, jotka liittyivät 13 eri kvantitatiiviseen ominaisuuteen. TULOKSET: Koko genomin genotyypitykseen ja/tai imputointiin perustuvassa varianttien assosiaatiotutkimuksessa löydettiin useita metabolisiin muuttujiin vaikuttavia variantteja. Pelkkiä genotyypitettyjä variantteja käyttämällä tunnistettiin seuraavien geenien riskivariantit, joiden p-arvot olivat tilastollisesti merkitseviä koko genomin kattavassa tutkimuksessa (P ≤ 5E-08): RPS6KA1, LAD1, Or5v1, [CTTNBP2-LSM8], PGAP3, [RP11-191L9.4-CERK], ST6GALNAC5, [SPP2-ARL4C], NPY1R, [LINC00911-FLRT2], [CDK12-NEUROD2] ja STARD3 seerumin triglyseridien (TG); TCN2 vyötärönympäryksen; sekä RPS6KA1, CADPS ja [VARS ja VWA7:n ylävirta-alueen 2 Kb] plasman paastoglukoosin (FPG)osalta. Kaikki kyseiset geenit, lukuun ottamatta geeniä TCN2, paikallistettiin alueille, joilla esiintyi homotsygoottisia jaksoja. Lisäksi imputoimalla tyypittämättömiä genotyyppejä sekä yhdistämällä molemmista tutkimuskohorteista genominlaajuisessa assosiaatiotutkimuksessa (GWA) saatuja signaaleja löydettiin 70 uniikkia varianttia 9 lokuksesta (7 genomialueelta) p-arvojen ollessa tilastollisesti merkitseviä koko genomin kattavassa tutkimuksessa. Näistä varianteista 63 assosioitui HDL-kolesteroliin (HDL-C), 1 TG:iin, 1 LDL-kolesteroliin (LDL-C), 3 systoliseen verenpaineeseen, 2 FPG:iin sekä 2 diastoliseen verenpaineeseen. Geenilokukset olivat CEPT [INTS10, LPL] ja [LOC105377613, LOC105377614] HDL-C:n, CSMD1 kohonneiden FPG-tasojen, [DYRK1A, LOC105372798] ja RTN4 systolisen verenpaineen, RTN4 diastolisen verenpaineen, BUD13 TG:n sekä [INTS10, LPL] LDL-C:n osalta. PÄÄTELMÄ: Monia tunnistettuja varianttiyhdistelmiä ei aiemmin raportoitu maailmanlaajuisissa GWAS -tutkimuksissa. Siksi nämä tutkimukset antavat uutta tietoa metabolisen oireyhtymän arabispesifisestä etiologiasta ja voivat auttaa kehittämään tehokkaampia terapeuttisia lähestymistapoja arabiväestölle.
Subject: doctoral Programme in Population Health
Rights: Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
hebbar_prasantha_dissertation_2021.pdf 6.263Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record