Genetic aspects of type 1 diabetes and its complications

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7626-4
Title: Genetic aspects of type 1 diabetes and its complications
Author: Syreeni, Anna
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Department of Nephrology, University of Helsinki and Helsinki University Hospital
Doctoral Program in Clinical Research
Folkhälsan Research Center, Helsinki, Finland
Research Program for Clinical and Molecular Metabolism, Faculty of Medicine, University of Helsinki, Helsinki, Finland
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2021-11-12
Language: en
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7626-4
http://hdl.handle.net/10138/335515
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Type 1 diabetes (T1D) is an autoimmune form of diabetes with a high incidence in Finland. The typical onset age of T1D is in childhood, but the disease may also manifest in adults. The late complications of diabetes in the kidneys (diabetic nephropathy) and in the eyes (diabetic retinopathy), however, appear only after living for years with diabetes. High blood glucose levels are a major risk factor for these microvascular complications. Glycated hemoglobin (HbA1c), a measure of long-term hyperglycemia, constantly forms when free glucose attaches to hemoglobin in the red blood cells. Earlier genetic and heritability analyses have shown that all these phenotypes, T1D, HbA1c, and complications of diabetes are affected by the genome. The studies included in this thesis had four specific aims: 1) to examine the relationship between leukocyte telomere length and diabetic nephropathy, 2) to study genetic variability in three histone methyltransferases and the risk of diabetes complications, 3) to find genetic factors associated with HbA1c in type 1 diabetes in a genome-wide association study, and 4) to look for genetic variants and genes associated with age at diagnosis of type 1 diabetes (Study IV). The Finnish Diabetic Nephropathy (FinnDiane) Study was the primary study cohort. Several other diabetes cohorts served as replication cohorts (Studies II and III) or were included together with the FinnDiane in a genome-wide association study meta-analysis as in Study IV. As commonly shown, telomere length shortened with age in our cohort. Most importantly, short telomere length and a higher proportion of short telomeres predicted diabetic nephropathy progression. In the candidate gene study, an exonic SNP in SUV39H2 was associated with diabetic retinopathy. Study III showed that HbA1c is partly an inherited trait in diabetes. A locus on chromosome 13 closest to the gene RXFP2 was associated with HbA1c with genome-wide significance. Additionally, many variants known to be associated with HbA1c in the general population had a similar direction in our diabetes cohort. In Study IV, our top associations for T1D diagnosis age were in known T1D risk loci in the HLA region on chromosome 6 and chromosome 17q12, a known risk locus for childhood-onset asthma as well. However, most of the suggestive associations were at genomic regions not previously implicated in T1D. A transcriptome-wide association study highlighted genes such as IKZF3, GSDMB, ORMDL3, and ZBPB2 in the chr17q12 locus. To conclude, the four studies included in this thesis utilized various genetic study approaches and found significant associations between genetic variants and age of diagnosis of T1D, HbA1c, and diabetes complications. More importantly, the HbA1c values are surprisingly stable over time and are affected by genetic variants. An analysis integrating the information from genetic variants and gene expression suggested genes that have potential age-related effects in the pathogenesis of T1D.Tyypin 1 diabetes on autoimmuunitauti, jonka ilmaantuvuus on Suomessa korkea. Tyypin 1 diabetes diagnosoidaan yleensä lapsuusiällä, mutta sairaus voi myös alkaa aikuisena. Diabeteksen aiheuttamat myöhäiskomplikaatiot munuaisiin (diabeettinen munuaistauti) ja silmiin (diabeettinen retinopatia) alkavat kuitenkin vasta kun diabeteksen kanssa on eletty jo vuosia. Korkea verensokeri on suurin yksittäinen mikrovaskulaaristen myöhäis-komplikaatioiden riskitekijä. Pitkäaikaisen sokerialtistuksen mittarina käytetään sokerihemoglobiinia (HbA1c), jota muodostuu jatkuvasti, kun glukoosimolekyylit tarttuvat hemoglobiin veren punasoluissa. Aikaisemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että perimällä on vaikutusta sekä diabetesriskiin, sokerihemoglobiinitasoihin, että diabeteksen myöhäis-komplikaatioihin riskiin. Väitöskirjaan kuuluvien neljän osatutkimuksen tavoitteet olivat: 1) tutkia, onko valkosolujen telomeerien lyhyys diabeettisen munuaistaudin riskitekijä, 2) selvittää, assosioiko geneettinen monimuotoisuus kolmessa histoni metyylitransferaasi -geenissä diabeteksen myohäiskomplikaatioiden riskiin, 3) löytää tyypin 1 diabeetikon HbA1c-tasoihin vaikuttavia geneettisiä variantteja genominlaajuisella assosiaatiotutkimuksella, 4) sekä tunnistaa geneettisiä variantteja ja geenejä, jotka assosioivat tyypin 1 diabeteksen alkamisikään. Pääasiallinen tutkimuskohorttimme oli FinnDiane (The Finnish Diabetic Nephropathy Study), mutta muilla diabetes-kohorteilla oli tärkeä rooli löydösten toistamisessa (Tutkimukset II ja III), tai ne olivat samanarvoisena osana genominlaajuisessa assosiaatiotutkimuksen meta-analyysissa (Tutkimus IV). Kuten yleensä huomataan, telomeerien pituus korreloi käänteisesti ikään myös meidän aineistossamme. Telomeerin lyhyt keskipituus ja suuri lyhyiden telomeerien osuus ennusti diabeettisen munuaistaudin etenemistä. Ehdokasgeenitutkimuksessa eräs SUV39H2 geenin eksonissa sijaitseva SNP yhdistyi diabeettiseen retinopatiaan. Tutkimus III osoitti HbA1c:n olevan osin perinnöllinen ominaisuus myös tyypin 1 diabeetikoilla. Tutkimuksessa löytyi kromosomista 13 HbA1c tasoihin merkitsevästi assosioiva lokus, jonka lähin geeni on RXFP2. Lisäksi muutaman muun tunnetun HbA1c tasoihin vaikuttavan SNP:n assosiaatio oli samansuuntainen diabetes-kohortissamme. Tutkimuksessa 4 tyypin 1 diabeteksen alkamisikään assosioi erityisesti kaksi tunnettua diabeteksen riskialuetta genomissa: HLA-alue kromosomissa 6 ja kromosomi 17q12, joka on myös tunnettu lapsuusiän astman riskilokus. Useimmat variantit, jotka eivät aivan yltäneet genominlaajuiseen merkitsevyyteen olivat kuitenkin genomissa alueilla, joita ei ole aiemmin yhdistetty diabetesriskiin. Kromosomin 17q12 lokuksen geeneistä IKZF3, GSDMB, ORMDL3 ja ZBPB2 nousivat esiin geenien ennustettua ilmenemistasoa hyödyntävässä genominlaajuisessa assosiaatiotutkimuksessa. Yhteenvetona, väitöskirjan neljä osatutkimusta hyödynsivät monimuotoisesti geneettisiä tutkimusmenetelmiä ja löysivät merkitseviä yhteyksiä perimän vaihtelun ja sokerihemoglobiinin, sekä tyypin 1 diabeteksen ja sen komplikaatioiden välillä. HbA1c-tasot ovat yllättävän pysyviä tyypin 1 diabeetikoilla ja perimä vaikuttaa niihin. Analyysimme, joka yhdisti tietoa geneettisistä varianteista ja geenien ilmenemisestä osoitti joukon mahdollisia geenejä, joiden vaikutus tyypin 1 diabeksen syntyyn on riippuvainen iästä.
Subject: lääketiede, perinnöllisyystiede
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
syreeni_anna_dissertation_2021.pdf 2.261Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record