Protein Kinase Activation and Modulation of Extracellular Vesicle Secretion by the HIV-1 Pathogenicity Factor Nef

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:ISBN 978-951-51-7687-5
Title: Protein Kinase Activation and Modulation of Extracellular Vesicle Secretion by the HIV-1 Pathogenicity Factor Nef
Author: Zhao, Zhe
Other contributor: Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta
Helsingfors universitet, medicinska fakulteten
University of Helsinki, Faculty of Medicine, Department of Virology
Biolääketieteellinen tohtoriohjelma
Doktorandprogrammet i biomedicin
Doctoral Programme in Biomedicine
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2021-12-16
Language: en
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:ISBN 978-951-51-7687-5
http://hdl.handle.net/10138/335973
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: By July 17, 2021, the human immunodeficiency virus (HIV) has claimed more than 36.3 million lives worldwide. Currently, an estimated 38 million people are living with HIV. Although 67% of these infected individuals (approximately 25 million people) have been receiving antiretroviral therapy (ART), and 59% (around 22 million) have successfully suppressed the HIV replication with no risk of spreading to others, still, 10-40% of such aviremic HIV patients are suffering from persistent inflammation. Such chronic immune activation contributes to HIV-associated neurocognitive impairment, resulting in loss of life quality during ageing. This thesis addresses the mechanisms of the proinflammatory effector TACE secretion into extracellular vesicles (EVs) triggered by HIV accessory protein Nef. Such TACE-containing circulating EV levels are associated with low CD4+ T cell counts in aviremic HIV patients. In addition, the results reveal that HIV-1 Nef activates Src family kinase member Hck to promote the EV packaging of TACE, and such TACE secretion utilizes an unconventional Golgi bypass route. Moreover, this thesis unveils the roles of the Raf-MEK-ERK kinase cascade in HIV-induced TACE secretion. Clinically approved MEK inhibitors could suppress HIV-driven EV packaging of TACE significantly. Lastly, this study identifies a molecular structure in Nef, termed “R-clamp,” playing a pivotal role in the SH3 domain-mediated interaction between Nef and Hck. This thesis supplies evidences supporting a hypothesis that the Nef protein of HIV-1 is involved in HIV-induced chronic immune activation. Besides, this study offers a potential novel strategy for treating such HIV-associated immune activation.17. heinäkuuta 2021 mennessä ihmisen immuunikatovirus (HIV) on vaatinut yli 36,3 miljoonan ihmisen hengen maailmanlaajuisesti. Tällä hetkellä noin 38 miljoonaa ihmistä elää HIV infektion kanssa. Vaikka 67 % näistä tartunnan saaneista henkilöistä (noin 25 miljoonaa ihmistä) on saanut antiretroviraalista hoitoa (ART), ja 59 % (noin 22 miljoonaa) on onnistuneesti tukahduttanut HIV:n replikaation ilman riskiä levittää sitä muihin, silti 10–40 % näistä avireemisista HIV-potilaista kärsii jatkuvasta kroonisesta tulehduksesta. Tällainen krooninen immuuniaktivaatio edistää HIV:een liittyvää neurokognitiivista heikkenemistä, mikä puolestaan johtaa elämänlaadun heikkenemiseen ikääntymisen aikana. Tämä opinnäytetyö käsittelee HIV:n lisäproteiinin Nef:n laukaisemia proinflammatorisen efektorin TACE:n erittymisen mekanismeja solunulkoisiin vesikkeleihin (EVs). Korkeat TACE:a sisältävät EV-tasot verenkierrossa liittyvät alhaisiin CD4+ T-solumääriin avireemisilla HIV-potilailla. Lisäksi tulokset paljastavat, että HIV-1 Nef aktivoi Src-perheen kinaasijäsenen Hck:n edistämän TACE:n pakkauksen solunulkoisiin vesikkeleihin, ja tällainen TACE-eritys hyödyntää epätavanomaista Golgin laitteen ohitusreittiä. Lisäksi tämä opinnäytetyö selvittää Raf-MEK-ERK-kinaasisignalointireitin roolin HIV-indusoidussa TACE:n erittymisessä. Kliinisesti hyväksytyt MEK-inhibiittorit voivat tukahduttaa HIV:n välittämän TACE:n EV-pakkauksen tehokkaasti. Tässä tutkimuksessa tunnistaan myös Nef:n molekyylirakenne, niin kutsuttu "R-clamp", jolla on keskeinen rooli SH3-domeenivälitteisessä vuorovaikutuksessa Nefin ja Hck:n välillä. Tämä opinnäytetyö tarjoaa uusia todisteita, jotka tukevat hypoteesia, että HIV-1:n Nef-proteiini osallistuu HIV:n aiheuttamaan krooniseen immuuniaktivaatioon. Lisäksi tämä tutkimus tarjoaa potentiaalisen uuden strategian HIV-infektioon liittyvän immuuniaktivaation hoitamiseksi.
Subject: virology & Molecular Biology
Rights: Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
Zhao_Zhe_Dissertation_2021.pdf 3.969Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record