Molecular Genetics of Inclusion Body Myositis and Late-Onset Rimmed-Vacuolar Distal Myopathy

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7697-4
Title: Molecular Genetics of Inclusion Body Myositis and Late-Onset Rimmed-Vacuolar Distal Myopathy
Author: Johari, Mridul
Other contributor: Helsingin yliopisto, bio- ja ympäristötieteellinen tiedekunta
Helsingfors universitet, bio- och miljövetenskapliga fakulteten
University of Helsinki, Faculty of Biological and Environmental Sciences
Integroivien biotieteiden tohtoriohjelma
Doktorandprogrammet i integrerande biovetenskap
Doctoral Programme in Integrative Life Science
Folkhälsan Research Center
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2021-12-17
Language: en
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7697-4
http://hdl.handle.net/10138/336605
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Molecular genetics of late-onset neuromuscular diseases is often challenging to study due to limited patient and family material. This thesis aimed to unravel the genetics of late-onset myopathy patients with inclusion body myositis (IBM) and yet unknown inherited distal myopathy phenotype. IBM is an inflammatory myopathy of idiopathic nature showing characteristic quadriceps and finger flexor muscle weakness and rimmed vacuolar pathology. The molecular etiology of IBM is of key interest due to co-existing cytotoxic T-cell activity. However, the precedence of degenerative pathology and autoimmune features remain unclear, hampering the eventual development of appropriate therapeutic options. Using DNA and RNA sequencing-based data analysis, we aimed at understanding the different components of the molecular pathomechanisms in IBM. Using a limited case-control study, we identified the association of HLA-DQB1 in Finnish IBM patients. Additionally, by performing a comprehensive transcriptomics analysis we observed differential expression and splicing patterns in genes associated with maintaining calcium homeostasis, particularly during different T-cell activity and regulation stages. Disturbed antigen-driven T-cell hyperactivity and eventual loss of T-cell apoptosis could be one of the mechanisms behind the refractoriness of immune therapies in IBM patients. Patients with late-onset rare diseases often experience a long diagnostic journey in multiple and often invasive diagnostic procedures and ineffective symptomatic treatments. Due to limited study material, it is often difficult to ascertain the molecular diagnosis of previously unknown inherited myopathies. Identifying new rare disease-causing genes requires collaborations from different diagnostic centers, sharing deep phenotypic and genomic data. We identified a novel type of slowly progressing late-onset distal myopathy with rimmed vacuoles caused by mutations in the small muscle protein X-linked (SMPX) gene in patients from five different countries. Our genetic analysis revealed four different missense mutations, including two different founder mutations in Europe, indicating that the prevalence of this disease may be higher, and therefore SMPX should be considered in all unsolved male patients with late-onset rimmed vacuolar myopathy.Molekylgenetik vid sent debuterande neuromuskulära sjukdomar är ofta utmanande att studera på grund av begränsat patient- och familjematerial. Syftet med denna avhandling var att klarlägga genetiska faktorer hos sent debuterande myopatipatienter med inklusionskroppsmyosit (IBM) och en hittills okänd genetisk distal myopati. IBM är en inflammatorisk myopati av idiopatisk natur som uppvisar karakteristisk muskelsvaghet i anteriora lårmuskler och fingerflexorer samt rimmad vakuolär muskelpatologi. IBMs molekylära etiologi är av avgörande intresse på grund av den coexisterande inflammatoriska cytotoxiska T-cellaktiviteten. Men vad som är primärt, den degenerativa patologin eller de autoimmuna egenskaperna, är fortfarande oklart och hindrar förståelsen av etiologin och eventuell utveckling av lämpliga terapeutiska alternativ. Med hjälp av DNA- och RNA-sekvensbaserad dataanalys syftade vi till att förstå de olika komponenterna i de molekylära patomekanismerna i IBM. Med hjälp av en begränsad fallkontrollstudie identifierade vi en association men HLA-DQB1 hos finska IBM-patienter. Dessutom, via en omfattande transkriptomikanalys, observerade vi differentierad expression och splitsningsmönster hos gener associerade med att upprätthålla kalciumhomeostasen, särskilt under olika stadier och regleringen av T-cellaktivitet. Störd antigen-pådriven T-cell hyperaktivitet och eventuell förlust av T-cell apoptos kan vara en av mekanismerna bakom bristande effekt av immunterapier för IBM-patienter. Patienter med sällsynta muskelsjukdomar genomgår ofta en långvarig diagnostisk precedur omfattande multipla och ofta invasiva diagnostiska undersökningat och ineffektiva symptomatiska behandlingar. På grund av begränsade studiematerial är det ofta svårt att fastställa den molekylära diagnosen hos sent debuteande ärftliga myopatier. Identifiering av nya generna som orsakar sällsynta sjukdomar kräver samarbete mellan olika diagnostiska centra innefattande detaljerade fenotypuppgifter och genetiska data. Vi har identifierat en ny typ av sent debuterande distal myopati med rimmade vakuolär patologi förorsakad av mutationer i small muscle protein X-linked (SMPX) genen hos patienter från fem olika länder. Vår genetiska analys avslöjade fyra olika missense -mutationer, inkluderande två olika grundarmutationer i Europa, vilket indikerar att förekomsten av denna sjukdom torde vara högre, och SMPX bör screenas för mutationer i andra ouppklarade sent debuterande vakuolära myopatier hos män.
Subject: Molecular Genetics
Rights: Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
Johari_Mridul_Dissertation_2021.pdf 778.0Kb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record