Drug-induced synaptic plasticity in addiction : the mesolimbic dopamine pathway and benzodiazepines

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-10-8065-4
Title: Drug-induced synaptic plasticity in addiction : the mesolimbic dopamine pathway and benzodiazepines
Author: Panhelainen, Anne
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Biomedicine
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2012-06-20
Language: en
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-10-8065-4
http://hdl.handle.net/10138/33975
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Drug addiction is defined as a chronically relapsing disorder of the brain. The characteristic compulsive drug use behaviour despite the negative consequences has been explained by a maladaptive learning phenomenon. Synaptic plasticity, i.e. the ability of neuronal connections to change on demand, forms the basis for learning and memory storage in the brain. Interestingly, many drugs of abuse have been shown to converge in their actions on the mesolimbic dopamine (DA) pathway as they induce synaptic plasticity in the DA neurons of the ventral tegmental area (VTA) that also mediate the recognition of natural rewards and reward-driven learning. This drug-induced plasticity is thought to facilitate future use of the drug i.e. reinforce drug-seeking behavior. Benzodiazepines are anxiolytic and sedative drugs that unfortunately can be addictive in a subset of users. The role of the DA system in benzodiazepine addiction is still controversial and thus this thesis was aimed at studying possible synaptic alterations in the VTA DA neurons induced by acute administration of benzodiazepine ligands. Diazepam and zolpidem were shown to induce persistent plasticity at the glutamatergic synapses in VTA DA neurons; a phenomenon claimed to be a common feature of different kinds of drugs of abuse. The possible effects of this synaptic plasticity at the behavioral level were examined by challenging the locomotor activity of mice with morphine and amphetamine, as the DA system plays a central role in their actions. We found that indeed the locomotor reactions of mice were altered: morphine-induced hyperlocomotion and amphetamine-induced sensitization were attenuated in mice while there was diazepam-induced plasticity at VTA DA neurons (24-72 h after diazepam administration). These findings indicated that the effects of morphine and amphetamine on DA neuron activity might be blunted during diazepam-induced synaptic plasticity. Orexins are neuropeptides synthesized in the hypothalamus; they posses important roles in several behaviors such as the regulation of sleep-wake cycle, arousal, energy balance, stress, motivation and reward. In particular, orexinergic signaling in VTA has been postulated to be important for drug-induced plasticity. The effects of diazepam on the activity of this neuronal population were studied by c-Fos immunohistochemistry as the levels of c-Fos are believed to mirror the activity of neurons. An anxiolytic dose of diazepam prevented the stress-induced increment in the orexinergic activity whereas a clearly sedative dose reduced the activity of these neurons even from the basal levels. These findings led to the formation of the hypothesis that orexinergic activity in the brain could have a role in the anxiolytic, sedative and hypnotic actions of benzodiazepines. In conclusion, this project revealed new aspects about the brain areas and the mechanisms mediating both the therapeutic properties as well as the addictive features of benzodiazepines. New evidence was found for a role of the mesolimbic DA system in mediating the addictive potential of benzodiazepines and a novel hypothesis was devised about how the orexinegic system may play a role in the therapeutic actions of benzodiazepines.Huumeriippuvuus on sairaus, jonka perustana ovat huumeen aikaansaamat muutokset aivojen nk. palkkioradalla, jonka keskeinen osa on mesolimbinen dopamiinirata. Palkkiorata huolehtii, että ympäristön mielihyvää antavat, selviämisen ja suvunjatkamisen kannalta tärkeät asiat (ruoka, juoma, seksi, suoja) havaitaan ja niitä lähestytään ja käytetään. Huumeet aktivoivat rataa hyvin voimakkaasti aikaansaaden intensiivistä mielihyvää. Valitettavasti palkkiorata näin ollen myös arvioi huumeen erittäin hyödylliseksi, ja ehdollistaa yksilöä käyttäytymään tavalla, joka johtaa huumeen etsimiseen ja käyttämiseen yhä uudestaan. Huumeet aikaansaavat dopamiini hermosoluissa synaptista plastisuutta. Tämä on nimitys tapahtumille, jotka johtavat hermosolujen välisten yhteyksien, synapsien, vahvistumiseen tai heikkenemiseen, siis hermosoluyhteyksien muovautuvuuteen, mikä on perusta mm. muistamiselle ja oppimiselle. Huumeriippuvuuden kehittymistä voisi kuvata epätarkoituksenmukaiseksi voimakkaaksi oppimisprosessiksi. Bentsodiatsepiinit (BZt) ovat tehokkaita lääkkeitä ahdistuneisuuden ja univaikeuksien hoidossa. Valitettavasti osalle potilaista kehittyy vaikea riippuvuus. Aivojen dopamiiniradan roolista BZ-riippuvuudessa ei ole päästy yksimielisyyteen, vaan paradoksaalisti BZt aktivoivat dopamiinisoluja, mutta vähentävät dopamiinin määrää synapseissa. Väitöskirjatutkimuksessani selvitettiin sähköfysiologisin menetelmin, aiheuttavatko BZt dopamiini soluissa synaptista plastisuutta, kuten muut riippuvuutta aiheuttavat aineet. BZn havaittiin aikaansaavan tämän synaptisen ilmiön, mikä kesti useita päiviä yhden lääkeaineannoksen jälkeen ennen palaamista normaalitilaan. Seuraavaksi tarkasteltiin, vaikuttaako dopamiinisolujen muuttunut tilanne näiden solujen välittämään käyttäytymiseen; morfiini ja amfetamiini lisäävät eläinten liikkumista aktivoidessaan dopamiini järjestelmää, ja kun BZn aiheuttama plastisuus oli käynnissä, morfiinin ja amfetamiinin vaikutukset olivat muuttuneet. Kolmannessa osatyössä tarkasteltiin aivoleikevärjäyksin, miten BZ vaikuttaa eri aivoalueiden aktiivisuuteen. Tulokset tukevat dopamiiniradan merkitystä BZ-riippuvuuden kehittymisessä. Lisäksi, BZn aikaansaama plastisuus aivoissa vaikuttaa dopamiinisolujen välittämään käyttäytymiseen useita päiviä, vielä kun itse lääkeaine on jo poistunut. Tutkimus toi uutta tietoa myös BZn rauhoittavista ja nukuttavista mekanismeista, kun havaittiin, että ne hiljentävät aivoissa tietyn mm. valvetta ja vireyttä ylläpitävän oreksiini hermosolujoukon. Riippuvuus on erittäin vaikea BZn sivuvaikutus, mutta parempia rauhoittavia lääkkeitä ilman riippuvuuspotentiaalia ei ole pystytty kehittämään. Väitöskirjani tulokset antavat uusia ideoita siitä, millaisiin reseptoripopulaatioihin ja mihin hermosolujoukkoihin uusien lääkeainemolekyylien tulisi vaikuttaa, jotta mahdollisesti saavutettaisiin rauhoittava vaikutus ilman riippuvuuden riskiä.
Subject: neurofarmakologia
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
drugindu.pdf 1.243Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record