Urocortin 3 in obesity and type 2 diabetes : -

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7926-5
Title: Urocortin 3 in obesity and type 2 diabetes : -
Author: Kavalakatt, Sina
Other contributor: Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta
Helsingfors universitet, medicinska fakulteten
University of Helsinki, Faculty of Medicine
Biolääketieteellinen tohtoriohjelma
Doktorandprogrammet i biomedicin
Doctoral Programme in Biomedicine
Biochemistry and Molecular Biology Unit, Dasman Diabetes Institute, Kuwait
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2022-03-23
Language: en
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7926-5
http://hdl.handle.net/10138/340666
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Diabesity is a major health burden worldwide, particularly in Kuwait, where several epidemiologic studies reveal the parallel escalation of the prevalence of obesity and diabetes. There is still a lack of complete understanding of the pathways and their interactions triggering the development of obesity-related co-morbidities. Urocortin 3 (UCN3) is a novel neuropeptide implicated in the regulation of food intake, energy homeostasis, cardioprotection, and identified as a regulator of insulin secretion and as a marker for functional pancreatic β-cells. Hence, UCN3 could be a potential therapeutic target for managing metabolic diseases. In this thesis we have assessed UCN3 expression in two cross-sectional populations living in Kuwait: adults with obesity and type 2 diabetes (T2D) and children with overweight and obesity. In addition, we have examined associations of UCN3 with metabolic markers and stressors and assessed the effect of UCN3 overexpression on signaling pathways of insulin, glucose uptake, endoplasmic reticulum (ER) stress, and heat shock response in an adipocyte cell model. In study (I), we investigated the circulating UCN3 levels in the plasma of adults with obesity and T2D. The effect of inflammatory microenvironment in adipose tissue on the expression of UCN3 and the effect of physical exercise training on UCN3 expression was also investigated. We demonstrated that UCN3 expression levels were impaired in response to an inflammatory microenvironment, obesity, and T2D. In study (II), the effect of UCN3 overexpression on apoptotic, ER, and heat-shock stress response pathways was studied in 3T3L1 adipocytes. We showed that the overexpression of UCN3 attenuated markers of apoptosis, inflammation, ER stress, and heat shock response. These events were associated with improved glucose uptake and insulin signaling. We showed that the levels of UCN3 and the other corticotropin-releasing factor (CRF) family are impaired with obesity both in plasma and peripheral blood mononuclear cells obtained from children. In studies (III) and (IV), the circulating levels of UCN3 were assessed in children with different levels of adiposity. Metabolic stressors such as palmitic acid and high glucose concentrations differentially modulated the neuropeptide levels in human monocytic cell line (THP1) cells depending on the duration of the exposure. The homeostasis of energy balance and metabolism is regulated by the central nervous system and peripheral mechanisms. The progression of obesity and T2D is associated with disturbances in this homeostasis, dysregulation of insulin secretion, and alterations in inflammatory and stress response pathways. Most of the thesis findings were shown for the first time and highlighted the role of UCN3 in metabolic dysregulations in obesity and T2D. UCN3 might be a promising marker in future approaches to monitor the progression of obesity, T2D, and related metabolic co-morbidities.Diabetes on merkittävä terveystaakka maailmanlaajuisesti ja erityisesti Kuwaitissa, jossa useat epidemiologiset tutkimukset ovat todenneet lihavuuden ja diabeteksen esiintyvyyden lisääntyvän samanaikaisesti. Tieto lihavuuteen liittyvien sairauksien syntyyn vaikuttavista eri reiteistä sekä niiden vuorovaikutuksista on edelleen puutteellista. Urokortiini 3 (UCN3) on neuropeptidi, joka säätelee ruokailua ja energiatasapainoa sekä suojaa sydäntä. UCN3 säätelee insuliinieritystä ja se on tunnistettu haiman kypsien β-solujen merkkiaineeksi. UCN3 voi olla mahdollinen terapeuttinen kohde hoidettaessa aineenvaihduntasairauksia. Tässä väitöskirjatyössä tutkittin UCN3:n ilmentymistä kahdessa Kuwaitissa asuvassa väestössä: lihavilla ja tyypin 2 diabetesta (T2D) sairastavilla aikuisilla sekä ylipainoisilla ja lihavilla lapsilla. Lisäksi selvitettiin yhteyksiä UCN3:n ja aineenvaihdunnan merkkiaineiden sekä stressitekijöiden välillä. UCN3:n yli-ilmentymisen vaikutusta insuliinin signaalinsiirtoon, glukoosin soluunottoon, endoplasmisen kalvoston stressiin sekä lämpösokkivasteeseen tutkittiin rasvasolumallissa. Tutkimuksessa I tutkimme plasman UCN3 pitoisuuksia lihavilla ja T2D:ta sairastavilla aikuisilla. Tutkimme myös tulehduksellisen mikroympäristön vaikutusta UCN3:n ilmentymiseen sekä liikuntaharjoittelun vaikutusta UCN3:n ilmentymiseen. Osoitimme, että UCN3:n ilmentyminen vähenee vasteena tulehdukselliselle mikroympäristölle, lihavuudelle ja T2D:lle. Liikuntaharjoittelu vaikutti rasvakudoksen UCN3:n ilmentymiseen. Tutkimuksessa II tutkittiin UCN3:n yli-ilmentymisen vaikutusta apoptoosin, endoplasmisen kalvoston stressin sekä lämpösokkivasteen signaalinsiirtoreitteihin 3T3L1-rasvasoluissa. UCN3:n yli-ilmentyminen vähensi apoptoosia, tulehdusta, endoplasmisen kalvoston stressiä sekä lämpösokkivasteen merkkiaineita. Nämä tapahtumat liittyivät parantuneeseen glukoosin soluunottoon ja insuliinin signaalinsiirtoon. Tutkimuksissa III ja IV plasman UCN3 pitoisuuksia arvioitiin ylipainoisilla ja lihavilla lapsilla. Lasten ylipaino ja lihavuus vaikuttivat UCN3:n ja kortikotropiinia vapauttavan tekijän (CRF) ilmentymiseen plasmassa ja perifeerisen veren mononukleaarisoluissa. Metaboliset stressitekijät, kuten palmitaatti ja korkea glukoosipitoisuus, vaikuttivat myös näiden neuropeptidien ilmentymiseen THP1-soluissa altistuksen kestosta riippuvalla tavalla. Sekä keskushermosto että perifeeriset mekanismit säätelevät energiatasapainon ja aineenvaihdunnan homeostaasia. Lihavuuden ja T2D:n eteneminen näyttää liittyvän häiriöihin tässä homeostaasissa, muutoksiin insuliinin erityksessä, sekä poikkeamiin tulehdus- ja stressivasteissa. Väitöskirjatutkimuksessani on useita alkuperäishavaintoja ja se tuo uutta tietoa UCN3:sta lihavuudessa ja T2D:ssa. UCN3 saattaa olla uusi lupaava merkkiaine lihavuuden, T2D:n ja näihin liittyvien sairauksien etenemisen seuraamiseksi.
Subject: biomedicine
Rights: Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
kavalakatt_sina_dissertation_2022.pdf 1.608Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record