Cardiogenic shock; focus on ventilatory strategies, the elderly, and biomarker-based risk stratification

Abstract

Cardiogenic shock (CS) is the most severe form of acute heart failure (HF) characterized by hypotension and systemic hypoperfusion caused by cardiac dysfunction. Prolonged hypotension provokes neurohumoral compensatory mechanisms and systemic inflammatory responses, leading to organ injury followed by multiorgan failure and poor prognosis. CS may be caused by various etiological factors, acute coronary syndromes (ACS) being the most common cause. In addition to prompt recognition of CS, the cause of shock should be treated urgently, as by means of immediate revascularization in the case of ACS-related CS. Although aggressive therapy options, such as mechanical circulatory devices and ventilatory support, may be used, this approach is demanding on the patient, carries risk for complications, and requires additional healthcare resources. Despite advanced therapy options, prognosis in CS is still very poor with a short-term mortality rate up to 40%. Appropriate risk assessment in the early stage of shock is crucial to identify patients most likely to benefit from intensive and costly treatment.

The aim of this thesis was to assess the treatment of respiratory failure in CS, focusing on the use of different ventilatory strategies and their impact on outcome; to evaluate the contemporary clinical picture, prognosis, and risk assessment of elderly (≥ 75 years) CS patients; and to investigate prognostic properties of two novel biomarkers in the early phase of CS. The study population consisted of the multinational, observational, prospective CardShock study, which included 219 patients with both ACS and non-ACS etiologies.

Study I evaluated the use of different ventilatory strategies in CS. Although most patients (63%) were treated with invasive mechanical ventilation (IMV), a fair number were successfully treated with non-invasive ventilation (NIV) (12%). The intensity of respiratory support required was dependent on the severity of shock; those treated with IMV suffered from more severe shock and had higher 90-day mortality compared with those treated with NIV (49% vs. 27%). However, after balancing the IMV and NIV groups with shock severity and clinical characteristics, the choice of ventilatory strategy itself did not influence the outcome.

Study II assessed the key features of elderly (≥ 75 years) CS patients. The elderly constituted a quarter of the population. Despite similar etiology and treatment of shock, they had a higher in-hospital mortality rate compared with younger patients (46% vs. 33%). However, those elderly patients who survived to hospital discharge had a prognosis comparable to that of the younger. The two contemporary risk prediction scores, the CardShock risk score and the IABP-SHOCK II risk score, proved to be useful in the early risk stratification in the elderly patients as well. Furthermore, by incorporating the novel biomarkers into the scores, the risk prediction ability of the scores improved markedly.

Study III evaluated concentrations of a novel biomarker, growth differentiation factor 15 (GDF-15), in CS. GDF-15 is a stress-responsive cytokine that is expressed under acute and chronic stressful conditions and it has shown prognostic potential in various diseases. In this study GDF-15 levels were already very high at the beginning of CS and associated with markers of hypoperfusion (high lactate, low pH) and various acute organ dysfunctions (heart, renal, liver) indicating severe circulatory failure. High and increasing levels of GDF-15 were associated with a worse outcome, while low and decreasing levels were indicative of better prognosis. Furthermore, GDF-15 improved the early risk stratification of CS beyond the clinical risk score.

Study IV investigated the levels of soluble urokinase-type plasminogen activator receptor (suPAR) in the early stage of CS. suPAR is a novel biomarker secreted in response to inflammatory stimuli and thought to reflect the level of immunoactivation. suPAR has prognostic ability in many acute and chronic diseases, including cardiovascular diseases, cancer, and sepsis. In this study, suPAR levels were clearly elevated during the first days of CS. High levels were associated with both acute and chronic organ dysfunctions. suPAR had independent prognostic potential in CS and improved the risk stratification, especially in the patients with intermediate risk.

In conclusion, NIV can be used safely in the treatment of respiratory failure in suitable CS patients. The choice of ventilation strategy did not appear to influence outcome. Elderly patients constitute a considerable portion of CS patients with high mortality. Contemporary risk scores are also useful for early risk prediction in this age group. High levels of the novel biomarkers GDF-15 and suPAR are indicative of severe circulatory failure and end-organ injury, suggesting poor prognosis. These biomarkers may be new prognostic tools in the risk assessment of CS.

Sydänperäinen sokki on monitahoinen oireyhtymä, jossa sydämen akuutti toimintahäiriö aiheuttaa sen supistumiskyvyn merkittävän heikentymisen johtaen vaikeaan verenkiertovajaukseen, kudosten hapenpuutteeseen ja monielinvaurioon sekä lopulta hoitamattomana kuolemaan. Oireyhtymän patogeneesissä myös elimistön neurohumoraalisilla vasteilla sekä systeemisen tulehdusreaktion kehittymisellä on oma roolinsa. Mikä tahansa sydämen toimintaa heikentävä sairaus voi olla syynä sydänperäiseen sokkiin, useimmiten kyseessä on laaja sydäninfarkti. Hoidon kulmakivenä on sydämen toimintahäiriön aiheuttaneen syyn tunnistaminen ja välitön korjaaminen. Sokkiin liittyvää verenkierto- ja hengitysvajausta hoidetaan tarvittaessa mekaanisia tukilaitteita avuksi käyttäen tehohoito-olosuhteissa, mikä on kuitenkin potilaille raskasta, altistaa komplikaatioille ja vaatii runsaasti terveydenhuollon resursseja. Kehittyneistä hoitotoimenpiteistä huolimatta kuolleisuus sydänperäiseen sokkiin on edelleen korkea noin 40 %. Hoidossa oleellista on sokin tunnistaminen, raskaista hoidoista hyötyvien korkean riskin potilaiden tunnistaminen ja hoitotoimenpiteiden aloittaminen riittävän varhaisessa vaiheessa ennen peruuttamattomien pääte-elinvaurioiden syntymistä.

Tämän väitöskirjan tavoitteena oli selvittää sokkiin liittyvän hengitysvajauksen hoitoa keskittyen eri hengitystukimuotojen käyttöön ja niiden mahdolliseen ennustevaikutukseen sekä tutkia iäkkäiden (≥ 75-vuotiaiden) sokkipotilaiden taudin kliinistä kuvaa ja selvittää ajankohtaisten riskipisteytysmallien käyttökelpoisuutta tämän ikäryhmän ennusteen arvioimisessa. Lisäksi tavoitteena oli arvioida kahden uuden biomarkkerin käyttökelpoisuutta sydänperäisen sokin ennustearviossa. Väitöskirjan tutkimusaineisto on peräisin 219 potilasta käsittävästä monikansallisesta, havainnoivasta CardShock –tutkimuksesta.

Ensimmäisessä osatyössä tutkittiin sydänperäiseen sokkiin sairastuneiden potilaiden hengitysvajauksen hoitoa ja eri hengitystukimuotojen käyttöä keskittyen non-invasiiviseen (NIV) hengitystukihoitoon. Tutkimuksessa havaittiin, että sydänperäiseen sokkiin sairastuneiden hengitystuen tarve riippui sokin vaikeusasteesta. Suurin osa potilaista (63%) hoidettiin invasiivisella mekaanisella ventilaatiolla (IMV) keinoilmatien kera, mutta merkittävä osa (12%) pärjäsi pelkästään non-invasiivisella ventilaatiolla (NIV). IMV:lla hoidetut potilaat kärsivät vaikeammasta sokin taudinkuvasta ja heillä oli korkeampi 90 päivän kuolleisuus NIV:llä hoidettuihin verrattuna (49% vs. 27%). Hengitystukistrategian valinnalla ei kuitenkaan ollut vaikutusta ennusteeseen.

Toisessa osatyössä selvitettiin iäkkäiden (≥ 75-vuotiaiden) sydänperäiseen sokkiin sairastuneiden potilaiden kliinistä taudinkuvaa, hoitoa ja ennustearviota. Neljäsosa potilaista oli yli 75-vuotiaita. Huolimatta sokin samankaltaisesta etiologiasta ja hoidosta iäkkäiden potilaiden sairaalakuolleisuus oli selvästi nuorempia korkeampi (46% vs. 33%). Toisaalta sokista selvinneiden iäkkäiden ennuste ei eronnut nuorempien ennusteesta. Tutkimuksen mukaan sydänperäiseen sokkiin sairastuneille kehitetyt riskipisteytysmallit toimivat hyvin myös iäkkäillä ja niiden ennustearviota voidaan parantaa yhdistämällä ne biomarkkereiden kanssa.

Kolmannessa osatyössä tutkittiin biomerkkiaine GDF-15 pitoisuuksia sydänperäisen sokin alkuvaiheessa sekä niiden yhteyttä ennusteeseen. GDF-15-pitoisuuksien tiedetään nousevan elimistön erilaisissa akuuteissa sekä kroonisissa stressitilanteissa ja GDF-15 omaa ennustearvoa useissa eri sairauksissa. Tutkimuksessa havaittiin, että GDF-15–pitoisuudet olivat hyvin korkeita jo sokin ensivaiheessa. Korkeat pitoisuudet olivat yhteydessä kudosten riittämätöntä verenkiertoa kuvastaviin biomarkkereihin (korkea laktaatti ja matala pH) ja elintoimintahäiriöihin (sydän, maksa, munuaiset) sekä huonompaan ennusteeseen. Lisäksi todettiin, että nouseva GDF-15 –taso oli merkki huonosta ennusteesta, kun taas laskevat pitoisuudet kuvastivat parempaa ennustetta. Yhdistettynä kliiniseen riskipisteytysmalliin GDF-15 paransi sokkipotilaiden ennustearviota huomattavasti.

Neljännessä osatyössä määritettiin biomerkkiaine suPAR:n pitoisuuksia sydänperäisen sokin alkuvaiheessa. SuPAR on biomerkkiaine, jonka pitoisuus nousee sekä akuuttien että kroonisten tulehduksellisten tilojen yhteydessä kuvastaen elimistön immunoaktivaatiota. Sen on todettu omaavan ennustearvoa useissa eri sairauksissa, kuten syövissä, sepsiksessä sekä sydän- ja verisuonisairauksissa. Tässä tutkimuksessa suPAR-tasot olivat selvästi koholla sydänperäiseen sokkiin sairastuneilla. Korkeat pitoisuudet olivat yhteydessä eri elintoimintahäiriöihin ja suurempaan kuolemanriskiin. Tutkimuksessa todettiin, että suPAR oli itsenäinen sydänperäisen sokin ennustetekijä ja yhdistettynä kliinisen riskipisteytysmallin kanssa se paransi erityisesti keskiriskin potilaiden ennustearviota.

Yhteenvetona voidaan todeta, että sydänperäiseen sokkiin liittyvää hengitysvajausta voidaan hoitaa voidaan turvallisesti myös NIV:lla oikein valikoiduilla potilailla, eikä hengitysvajauksen hoitomuodolla ole merkitystä potilaan ennusteen kannalta. Iäkkäät muodostavat merkittävän osan sydänperäiseen sokkiin sairastuneista potilaista ja sokin ennustearvioon luodut kliiniset riskipisteytysmallit toimivat hyvin myös tässä ikäryhmässä. Tutkitut biomerkkiaineet, GDF-15 ja suPAR, kuvastavat sydänperäiseen sokkiin liittyvää vaikeaa verenkiertovajausta sekä siihen liittyviä elintoimintahäiriöitä ja voivat olla avuksi sokkipotilaiden ennustearviossa.