Compressive stress-mediated p38 activation required for ERα + phenotype in breast cancer

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:NBN:fi:hulib-202204201737
Title: Compressive stress-mediated p38 activation required for ERα + phenotype in breast cancer
Alternative title: Mikroympäristön paineolosuhteet säätelevät p38-aktivaatiota ja ERα + fenotyyppiä rintasyövässä
Author: Räty, Iiris
Other contributor: Helsingin yliopisto, Lääketieteellinen tiedekunta
University of Helsinki, Faculty of Medicine
Helsingfors universitet, Medicinska fakulteten
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2021
Language: eng
URI: http://urn.fi/URN:NBN:fi:hulib-202204201737
http://hdl.handle.net/10138/343620
Thesis level: master's thesis
Degree program: Lääketieteen koulutusohjelma
Degree Programme in Medicine
Utbildningsprogrammet i medicin
Specialisation: Suomenkielinen opintolinja
Study orientation in Finnish
Finskspråkig studieinriktning
Abstract: Rintasyöpä on nykyisin maailman eniten diagnosoitu syöpä, ja lisäksi se aiheuttaa suurimman osan naisten syöpäkuolemista. Kaksi kolmasosaa rintasyövistä edustaa luminaalista, estrogeenireseptoripositiivista alatyyppiä, jonka hoitoon käytetään antihormonaalisia lääkehoitoja. Antihormonaalisilla lääkkeillä pyritään pääosin vaimentamaan estrogeenireseptorin säätelemä, syövän kasvua kiihdyttävä vaikutus. On kuitenkin yleistä, että kasvaimet kehittävät resistenssin näitä lääkehoitoja vastaan. Estrogeenireseptorisignaloinnin säätelyn tutkimisen, ja uusien, tehokkaampien lääkehoitojen kehittämisen haasteena on ollut luminaalista alatyyppiä edustavien prekliinisten mallien puute. Tavanomaisesti käytössä olevat soluviljelmämallit eivät estrogeenireseptorin ilmentämisen osalta vastaa luminaalisen rintasyövän fenotyyppiä. Tutkimuksessamme kasvatimme ja analysoimme noin 400 potilaan rinta- ja rintasyöpäkudoksesta leikkauksen yhteydessä otetun näytteet. Näytteitä kasvatettiin ominaisuuksiltaan erilaisissa kolmiulotteisissa kasvatusmateriaaleissa. Havaitsimme, että kasvatusmateriaalin tiiviys, ja kasvuympäristön syöpäkudokseen kohdistama paine säätelivät estrogeenireseptorin ilmentymistä syöpäsoluissa. Kasvuympäristön tiukkuus aktivoi soluissa p38-välitteisen stressisignalointireitin ja tätä kautta sai aikaan estrogeenireseptorin ilmentymisen. Havaitsimme myös, että kyseinen reitti vaikuttaa estrogeenireseptorin ilmentymiseen epigeneettisen säätelyn kautta. Esittelemme tutkimuksessamme mikroympäristön paineolosuhteiden aktivoiman signalointireitin, joka säätelee estrogeenireseptorin ilmentymistä. Lisäksi esittelemme kolmiulotteisen kasvatusmallin luminaaliselle rintasyövälle. Tutkimustuloksemme tuovat uutta tietoa estrogeenireseptoripositiivisen rintasyövän biologiasta tulevaisuuden lääkekehityksen pohjaksi, sekä konkreettisen mallin lääketutkimuksen alustaksi.Breast cancer is now globally the most frequent cancer and leading cause of women’s death. Two thirds of breast cancers express the luminal estrogen receptor-positive (ERα + ) phe- notype that is initially responsive to antihormonal therapies, but drug resistance emerges. A major barrier to the understanding of the ERα-pathway biology and therapeutic discoveries is the restricted repertoire of luminal ERα + breast cancer models. The ERα + phenotype is not stable in cultured cells for reasons not fully understood. We examine 400 patient-derived breast epithelial and breast cancer explant cultures (PDECs) grown in various three- dimensional matrix scaffolds, finding that ERα is primarily regulated by the matrix stiffness. Matrix stiffness upregulates the ERα signaling via stress-mediated p38 activation and H3K27me3-mediated epigenetic regulation. The finding that the matrix stiffness is a central cue to the ERα phenotype reveals a mechanobiological component in breast tissue hormonal signaling and enables the development of novel therapeutic interventions.
Subject: ER-positive (ER +)
breast cancer
preclinical model
ex vivo model
stiffness
p38 SAPK


Files in this item

Files Size Format View

There are no files associated with this item.

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record