Obesity and complications in type 1 diabetes – a genetic and clinical perspective

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-8132-9
Title: Obesity and complications in type 1 diabetes – a genetic and clinical perspective
Author: Dahlström, Emma
Other contributor: Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta
Helsingfors universitet, medicinska fakulteten
University of Helsinki, Faculty of Medicine
Kliininen tohtoriohjelma
Doktorandprogrammet i klinisk forskning
Doctoral Program in Clinical Research
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2022-05-23
Language: en
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-8132-9
http://hdl.handle.net/10138/343687
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: The prevalence of obesity and type 2 diabetes has increased since the 1980s. In type 1 diabetes, the increase in obesity has been even more dramatic than in the general population. Whether the rise in the obesity prevalence will translate into increased morbidity and mortality in type 1 diabetes is unknown. Previous studies have not explored causality and overlooked any potential nonlinearity. Therefore, this thesis aimed to determine the role of obesity and related disorders in major complications, such as diabetic nephropathy and cardiovascular disease in type 1 diabetes, using genetic variants to address causality and statistical methods that consider nonlinearity. This thesis consisted of four studies conducted in the Finnish Diabetic Nephropathy (FinnDiane) Study. We used body mass index to quantify obesity and data from the baseline examination, the follow-up examination and national registries. Nonlinear effects were evaluated using restricted cubic splines. For genetic analyses, we selected genetic variants from genome-wide association studies performed in the general population. Causality was assessed using Mendelian randomisation. Identified associations were replicated in external type 1 diabetes cohorts. Findings from Study I identified a genetic variant near genes CDKN2A/B, previously associated with type 2 diabetes, increasing the odds of diabetic nephropathy and end-stage kidney disease by 33 to 35% in type 1 diabetes. In Study II, BMI significantly predicted future death when nonlinearity was taken into account, with both low and high BMI increasing the risk of death. We further found that the BMI-mortality relationship was modified by the diabetes onset age, sex, and diabetic nephropathy. In Study III, the Mendelian randomisation analyses revealed that BMI increased the risk of diabetic nephropathy and ESKD by 28 to 43% per 1 kg/m2, while observational findings demonstrated a protective effect of elevated BMI on ESKD risk. In Study IV, we found that the low-expression G-allele of the FABP4 promoter variant increased the risk of cardiovascular disease by 17 to 26% in individuals with type 1 diabetes. The Mendelian randomisation provided further evidence for coronary artery disease. Obesity, as measured by BMI, is associated with mortality and diabetic nephropathy in type 1 diabetes, with both high and low values increasing the risk. Mendelian randomisation revealed that only high BMI is causally related to diabetic nephropathy. Contrary to the general population, genetically determined lower levels of a potential drug target for treating obesity-induced atherosclerosis and insulin resistance — FABP4 — increased the risk of cardiovascular complications in type 1 diabetes.Förekomsten av övervikt och typ 2-diabetes har ökat sedan 1980-talet. Vid typ 1-diabetes har ökningen av fetma varit ännu mer dramatisk än i den allmänna befolkningen. Huruvida ökningen av fetma kommer att leda till ökad sjuklighet och dödlighet i typ 1-diabetes är okänt. Tidigare studier har inte utforskat orsakssamband (kausalitet) och förbisett eventuella icke-linjära förhållanden. Syftet med denna avhandling var därmed att fastställa vilken roll fetma och relaterade störningar spelar i komplikationer vid typ 1-diabetes, såsom diabetisk njursjukdom och hjärt-kärlsjukdom, genom att använda genetiska varianter för att utreda kausalitet och statistiska metoder som beaktar icke-linjära förhållanden. Denna avhandling bestod av fyra delstudier utförda i FinnDiane-studien. Vi använde oss av kroppsmasseindexet BMI för att kvantifiera fetma och information om komplikationer från baslinjeundersökningen, uppföljningsundersökningen och nationella register. Icke-linjära samband utvärderades med hjälp av kubiska splines. För de genetiska analyserna valde vi genetiska varianter från genomomfattande associationsstudier utförda i den allmänna befolkningen. Kausalitet bedömdes med hjälp av metoder som baserar sig på Mendels randomisering. Identifierade associationer replikerades i andra kohorter med typ 1-diabetes. Studie I visade att en genetisk variant belägen nära generna CDKN2A/B som är specifikt associerad med typ 2-diabetes ökade oddsen för diabetisk njursjukdom och njursvikt vid typ 1-diabetes med 33 till 35 %. I studie II, visade vi att BMI är associerad med ökad dödlighet när icke-linjäritet mellan dessa beaktades och både lågt och högt BMI ökade risken för dödsfall. Vi fann vidare att förhållandet mellan BMI och dödlighet påverkades av diabetes sjukdomsdebutålder, kön och diabetisk njursjukdom. I studie III visade de Mendelska randomiseringsanalyserna att BMI ökade risken för diabetisk njursjukdom och njursvikt med 28 till 43 % per 1 kg/m2, medan observationsfynd antydde att ett förhöjt BMI minskade risken för njursvikt. I den sista studien IV, fann vi att G-allelen som leder till ett lågt uttryck av FABP4-genen ökade risken hjärt-kärlsjukdom med 17 till 26% vid typ 1-diabetes. Mendelsk randomisering bidrog med ytterligare bevis för dessa fynd som var i motsats till observationer för denna variant i den allmänna befolkningen Fetma, mätt med BMI, är associerad med ökad dödlighet och diabetisk njursjukdom vid typ 1-diabetes och både ett lågt samt ett högt BMI ökar riskerna. Ytterligare bevis från analyser med genetiska varianter pekade på att enbart ett högt BMI ökar risken för diabetisk njursjukdom. Genetiskt bestämda lägre nivåer av FABP4, som framlagts som ett potentiellt läkemedel för fetma-inducerade komplikationer, ökade risken för kardiovaskulära komplikationer vid typ 1-diabetes, vilket antyder att en viss nivå av FABP4 verkar behövas för att upprätthålla kardiovaskulär hälsa vid typ 1-diabetes.
Subject: nefrologia
Rights: Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
dahlström_emma_dissertation_2022.pdf 4.742Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record