Longitudinal Synaptic, Inflammatory, and Dopaminergic System Assessment in a SynFib Rat Model of Parkinson's Disease

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:NBN:fi:hulib-202207043156
Title: Longitudinal Synaptic, Inflammatory, and Dopaminergic System Assessment in a SynFib Rat Model of Parkinson's Disease
Alternative title: Parkinsonin taudin synapsitiheyden, inflammaation ja dopaminergisen järjestelmän pitkittäisarviointi SynFib rottamallilla
Author: Nykänen, Heidi
Other contributor: Helsingin yliopisto, Bio- ja ympäristötieteellinen tiedekunta
University of Helsinki, Faculty of Biological and Environmental Sciences
Helsingfors universitet, Bio- och miljövetenskapliga fakulteten
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2022
Language: eng
URI: http://urn.fi/URN:NBN:fi:hulib-202207043156
http://hdl.handle.net/10138/345772
Thesis level: master's thesis
Degree program: Neurotieteen maisteriohjelma
Master 's Programme in Neuroscience
Magisterprogrammet i neurovetenskap
Specialisation: Neurotiede
Neuroscience
Neurovetenskap
Abstract: Parkinsonin tauti on maailman yleisin hermorappeumaa aiheuttava liikehäiriösairaus. Taudin ilmaantuvuus- ja esiintyvyysluvut ovat jatkuvassa nousussa, mitä väestön ikääntyminen ei yksin selitä. Taudin patologisia löydöksiä ovat alfasynukleiinin kertyminen ja vääränlaisesta laskostumisesta johtuva aggregaatio, Lewy neuriittien ja kappaleiden kertyminen sekä dopaminergisten hermosolujen solukato mustatumakkeesta. Taudin pidemmälle edenneille vaiheille on tyypillistä vaikea toimintakyvyttömyys ja elinajanodotteen lasku. Nykyiset hoitomuodot niin Parkinsonin taudille, kuin muillekin hermorappeumasairauksille ovat ainoastaan oireita lievittäviä. Onnistuneeseen lääkekehitykseen vaaditaan parannusta eläinmallien validiteetin jokaisella alatasolla. Parkinsonin taudin käytössä olevissa prekliinisissä eläinmalleissa on huono ilmivaliditeetti monien potilailla tehtyjen patologisten löydösten puuttuessa. Tässä tutkielmassa esitän uudenlaisen SynFib rottamallin Parkinsonin tautiin. Eksogeenisesti valmistettuja ihmisen alfasynukleiinifibrillejä injisoitiin yhdessä alfasynukleiinia ekspressoivien virusvektoreiden kanssa mustatumakkeeseen. Injektio aiheutti intensiivisen ja etenevän alfasynukleiinista johtuvan patologian ja merkittävän dopaminergisen soluvaurion. Taudin etenemistä seurattiin pitkittäistutkimuksessa positroniemissiotomografialla ja toiminnallisia puutteita arvioitiin synapsitiheydessä, inflammaatiossa ja dopaminergisessa järjestelmässä 16 viikon ajan. Havaitsin aivokudoksen tulehduksen ja dopaminergisen ipsilateraalisen soluvaurion lisääntyneen merkittävästi. Kahden viikon kohdalla synapsitiheys oli merkittävästi vähentynyt ipsilateraalisesti ja taudin leviäminen kontralateraaliselle puolelle oli alkanut.Parkinson’s disease is the most prevalent neurodegenerative movement disorder worldwide. Ever-increasing incidence and prevalence rates are not fully explained by aging of the population. Pathological hallmarks of this progressive disease are the accumulation and aggregation of misfolded alphasynuclein (αSyn), its maturation to Lewy neurites and Lewy bodies, and loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta. Advanced disease state is associated with severe disability and reduction in life expectancy. The current treatments for Parkinson’s disease as with other neurodegenerative diseases are only palliative. For successful drug discoveries, improvements in animal model validity criteria, from model construction to recapitulation of the symptoms, are needed. Preclinical animal models of Parkinson’s disease currently in use have poor face validity due to absence of many pathological features of the human patients. Here I implement a novel SynFib rat model of Parkinson’s disease. Exogenous preformed human αSyn fibrils were delivered in combination with αSyn overexpressing viral vectors to the substantia nigra pars compacta to induce intense and progressive αSyn pathology with prominent dopaminergic cell damage. I followed the disease progression longitudinally with positron emission tomography to evaluate functional deficiencies in synaptic, inflammatory, and dopaminergic systems over 16 weeks. I detected significant increase in inflammation which decayed over time with prominent dopaminergic cell damage in the ipsilateral injection side. Decreased synaptic density was evident in the ipsilateral side at two-week time point, and the disease progression to the contralateral side had begun.
Subject: Parkinson’s disease
neurodegeneration
alphasynuclein
alphasynuclein fibrils
animal models
positron emission tomography


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
Nykanen_Heidi_thesis_2022.pdf 1.393Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record