Gelsolin amyloidosis: From genealogy to clinical features

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-8466-5
Title: Gelsolin amyloidosis: From genealogy to clinical features
Author: Mustonen, Tuuli
Other contributor: Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta
Helsingfors universitet, medicinska fakulteten
University of Helsinki, Faculty of Medicine
Kliininen tohtoriohjelma
Doktorandprogrammet i klinisk forskning
Doctoral Program in Clinical Research
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2022-09-23
Language: en
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-8466-5
http://hdl.handle.net/10138/346580
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Amyloid diseases, in general, cause formation and deposition of insoluble amyloid fibrils either locally or systemically, disrupting normal organ function. Gelsolin amyloidosis is an autosomal dominantly inherited amyloidosis in which a point mutation in the gelsolin gene results in systemic deposition of gelsolin-derived amyloid. Gelsolin amyloidosis belongs to the Finnish disease heritage, and patients are thus primarily observed in Finland. Only the c.640G>A major mutation has been detected to date in Finland, but worldwide also rarer disease-causing gelsolin gene point mutations have been found. The disease manifests generally as progressive ophthalmological, neurological, and cutaneous symptoms. The aim of this study was to extend knowledge on the genetic background and clinical features of gelsolin amyloidosis. This study aimed to determine whether all the Finnish gelsolin amyloidosis patients descend from the same common ancestor or whether sporadic mutations have taken place. The clinical picture, prevalence of different symptoms, clinical course, and sex differences were of interest. One of the targets was also to identify rarer, possibly disease-related symptoms. Individual clinical studies were designed to clarify cardiac manifestations and hearing ability in gelsolin amyloidosis patients. A Finnish national patient registry was founded, and information on symptoms and disease course in addition to genealogic data was inquired. The data were complemented by medical records and telephone interviews. The genetic background was evaluated by means of classical genealogy and haplotype analysis. Data in the cardiac study were collected through clinical examinations, electrocardiograms, and cardiac magnetic resonance imaging. Hearing abilities were examined by automatic pure tone audiometry and speech-in-noise test, in addition to clinical examinations and standardized hearing evaluating questionnaires. Altogether 79 gelsolin amyloidosis families were identified. The same c.640G>A mutation-associated haplotype, uncommon in the general Finnish population, was demonstrated in all of the 62 families investigated. In total, information on 227 patients was gathered in the registry. The first symptoms were reported on average at the age of 40 years, followed by neurological and cutaneous symptoms. Eye-related symptoms seemed to be more severe in women who also reported symptoms on average four years earlier than men. In addition to well-known symptoms, cardiac pacemakers were observed in 4% and atrioventricular or intraventricular conduction disorders in 43% of patients. Impaired hearing was commonly reported (40% of patients), but subsequent hearing evaluations did not indicate any disease-related impaired hearing. The study strongly indicated that all Finnish gelsolin amyloidosis patients share a common ancestor. Knowledge of the prevalence of ophthalmological, neurological, and cutaneous symptoms increased. The study indicated that eye-related problems may be somewhat more severe in women, although no major sex differences were seen. Earlier suspicions of disease-related conduction disorders were strengthened. On the other hand, hearing impairment does not seem to be one of the clinical features, contradicting the previous literature.Amyloidoosit ovat joukko sairauksia, joissa liukenemattomia amyloidisäikeitä muodostuu ja kertyy joko paikallisesti tai systeemisesti eri kudoksiin tai elimiin haitaten näiden toimintaa. Gelsoliiniamyloidoosi on autosomissa vallitsevasti periytyvä systeeminen amyloidoosi, jossa gelsoliinigeenin eri pistemutaatiot johtavat gelsoliiniperäisen amyloidin muodostumiseen. Gelsoliiniamyloidoosipotilaita tavataan pääasiallisesti Suomessa, sillä tauti on osa Suomen tautiperintöä. Suomessa on tavattu toistaiseksi ainoastaan c.640G>A-valtamutaatiota, mutta maailmalla taustalta on löydetty myös muita harvinaisempia tautia aiheuttavia pistemutaatioita. Gelsoliiniamyloidoosi ilmenee pääasiallisesti etenevin silmä-, hermosto- ja iho-oirein. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli laajentaa tietämystä taudin geneettisestä taustasta, kliinisestä kuvasta ja taudinkulusta sekä tutkia sukupuolten välisiä eroja taudinkulussa- ja kuvassa. Pyrimme selvittämään, löytyykö kaikille suomalaisille gelsoliiniamyloidoosipotilaille yhteinen esi-isä vai onko Suomen gelsoliiniamyloidoosipotilaiden taustalla useampi satunnainen gelsoliinigeenin mutaatio. Taudin kliinisen kuvan osalta tavoitteena oli luonnehtia eri oireiden esiintyvyyttä ja tunnistaa mahdollisia harvinaisempia tautiin liittyviä oireita. Tutkimuksen myötä perustimme erilliset kliiniset tutkimushaarat sydän- ja kuuloilmentymien osalta. Perustimme kansallisen potilasrekisterin Suomen gelsoliiniamyloidoosipotilaille. Keräsimme kyselylomakkeella sekä sairauskertomuskirjausten avulla kattavasti tietoa eri oireista, niiden ilmestymisajankohdasta sekä potilaiden sukutietoja. Haastattelimme valtaosaa myös puhelimitse tietojen tarkentamiseksi. Klassisen sukututkimuksen sekä haplotyyppianalyysin avulla tutkimme taudin geneettistä taustaa. Sydänilmentymiä tutkittiin kliinisen tutkimuksen, sydänfilmin sekä sydämen magneettikuvauksen keinoin. Kuuloilmentymiä kartoitettiin kliinisen tutkimuksen ja standardoidun kuuloa arvioivan kyselyn ohella automaattisella äänesaudiometrialla sekä hälypuhetestillä. Tunnistimme yhteensä 79 gelsoliiniamyloidoosisukua. Sama c.640G>A-mutaatioon liittyvä haplotyyppi löytyi kaikilta tutkimiltamme 62 gelsoliiniamyloidoosisuvulta, eikä tämä haplotyyppi ole yleinen muussa suomalaisessa väestössä. Potilasrekisteriin tallennettiin yhteensä 227 potilaan tiedot. Potilaat tulevat oireisiksi keskimäärin 40 vuoden iässä tyypillisesti silmäoirein, joita seuraavat myöhemmin ilmenevät hermosto- ja iho-oireet. Naisilla silmäoireet näyttävät olevan vakavampia miehiin verrattuna, ja naiset raportoivat ensioireita keskimäärin neljä vuotta miehiä aikaisemmin. Jo aikaisemmin hyvin kuvattujen oireiden ohella havaitsimme sydämentahdistimia 4 %:lla potilaista ja eteis-kammiojohtumisen tai kammion sisäisen johtumisen häiriöitä todettiin 43 %:lla potilaista. Kuulon alenemaa raportoitiin usein (40 %:lla potilaista), mutta tarkemmat kuulotutkimukset eivät kuitenkaan antaneet viitteitä tautiin liittyvästä kuulonalenemasta. Tutkimus antoi vahvan viitteen siitä, että kaikki suomalaiset gelsoliiniamyloidoosipotilaat polveutuvat yhteisestä esi-isästä. Tutkimus tarkensi tietämystä silmä-, hermosto- ja iho-oireiden yleisyydestä ja antoi viitteitä siitä, että vaikka suuria sukupuolten välisiä eroja ei näytä esiintyvän, saattavat silmäoireet naisilla olla vakavampia. Lisäksi aikaisempi epäily tautiin liittyvistä sydämen johtumishäiriöistä vahvistui. Toisaalta aiemmin tautiin liitetyt kuuloviat eivät tämän tutkimuksen valossa näytä olevan osa taudin kliinistä kuvaa.
Subject: lääketiede
Rights: Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.


Files in this item

Files Size Format View

There are no files associated with this item.

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record