Yliopiston etusivulle Suomeksi På svenska In English Helsingin yliopisto

The development of immune responses and gut microbiota in children at genetic risk of type 1 diabetes

Show simple item record

dc.contributor Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta, kliininen laitos fi
dc.contributor Helsingfors universitet, medicinska fakulteten, institutionen för klinisk medicin sv
dc.contributor University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine en
dc.contributor National Institute for Health and Welfare, Helsinki en
dc.contributor.author Luopajärvi, Kristiina fi
dc.date.accessioned 2012-10-15T08:11:35Z
dc.date.available 2012-10-23 fi
dc.date.available 2012-10-15T08:11:35Z
dc.date.issued 2012-11-02 fi
dc.identifier.uri URN:ISBN:978-952-245-741-7 fi
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10138/37236
dc.description.abstract The incidence of type 1 diabetes (T1D) has rapidly increased in the Western world and the age of onset has shifted to younger ages. T1D is an autoimmune disease that results from the destruction of insulin-producing pancreatic β-cells caused by attack from the body s own immune system. The exact disease pathogenesis is unknown, but genetic and environmental factors have a significant effect on the development of the disease. The aim of this study was to determine how the immune system develops in children with a T1D associated genetic risk. The differentiation of cord blood T cells cultured in type 1 and type 2 cytokine environments was investigated between infants with a diabetes-associated HLA risk genotype and infants without a risk genotype. In infants with a diabetes-associated HLA risk genotype, the expression of transcription factor GATA-3 and chemokine receptor CCR4 was reduced in T cells differentiated in a type 2 cytokine environment. Thus, infants with a T1D-associated risk genotype may develop an aberrant immune response to environmental factors. Previous epidemiological studies have demonstrated a reduced risk of T1D in the offspring of mothers with T1D when compared with children of affected fathers. We examined whether exposure of offspring to maternal insulin therapy in utero induces insulin-specific regulatory mechanisms. In cord blood the expression of transcription factor FOXP3 in CD4+CD25+ regulatory T cells was higher in the offspring of mothers with T1D than in infants of unaffected mothers. After in vitro insulin stimulation, the expression of FOXP3 in regulatory CD4+CD25+ T cells, and up-regulation of immunological response related genes (FOXP3, IL-10, TGF-β, NFATc2 and STIM1) was only increased in the offspring of mothers with T1D. The results suggest that maternal insulin therapy specifically increases regulatory T cell activation and the development of tolerance to insulin in the fetus. This may explain the lower risk of diabetes in children with maternal vs. paternal diabetes. The factors reflecting oral tolerance were evaluated, such as the early development of antibodies to cow s milk proteins in children who later developed T1D, and the gut microbiota in relation to β-cell autoimmunity was studied. The results indicate that children who progress to diabetes have a stronger antibody response to cow s milk proteins during the first year of life than children without signs of β-cell autoimmunity. The results may suggest an early dysregulation of oral tolerance in children who later progress to T1D. We investigated the composition of the intestinal microbiota in fecal samples from children with T1D-related autoantibodies and from autoantibody-negative children. An increased abundance of the genus Bacteroides and low abundances of Bifidobacteria and butyrate-producing species were found in the children with T1D-related autoantibodies. The results suggest that there are several indications that abnormalities in the intestinal immune system, such as an enhanced immune response to dietary protein as well as imbalanced gut microbiota, are associated with the development of T1D. en
dc.description.abstract Tyypin 1 diabeteksen (T1D) ilmaantuvuus on nopeasti kasvanut länsimaissa ja tautiin sairastutaan nuorempana. T1D on autoimmuunisairaus, joka syntyy haiman insuliinia tuottavien β-solujen tuhouduttua elimistön oman immuunipuolustusjärjestelmän hyökkäyksen seurauksena. Taudin tarkkaa syntymekanismia ei tiedetä, mutta perimällä ja ympäristötekijöillä on merkittävä vaikutus taudin kehittymiseen. Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, miten immuunijärjestelmä kehittyy lapsilla, joilla on T1D:een liittyvä riskiperimä. Napaveren T-solujen erilaistuminen ns. tyypin 1 ja tyypin 2 sytokiiniympäristössä tutkittiin lapsilla, joilla on diabetekseen liittyvä HLA-riskiperimä verrattuna lapsiin, joilla ei ole tällaista riskiperimää. T-solujen erilaistuminen tyypin 2 sytokiiniympäristössä poikkesi ns. riskilapsilla siten, että GATA-3 transkriptiofaktorin ja CCR4 kemokiinireseptorin ilmentyminen jäi alhaiseksi. T1D:n riskiperimän omaavan lapsen immuunivaste ympäristötekijöitä kohtaan voi olla näin ollen poikkeava. Aikaisempien epidemiologisten tutkimusten perusteella on havaittu, että lapsilla, joiden äidillä on diabetes, on alhaisempi riski sairastua diabetekseen kuin diabetesta sairastavien isien lapsilla. Tutkimuksessa selvitettiin, miten sikiöaikainen äidin insuliinihoito vaikuttaa lapsen insuliinispesifisen immuunivasteen säätelyyn. Napaveressä transkriptiotekijä FOXP3:n ilmentyminen regulatorisissa CD4+CD25+ T-soluissa oli suurempi vastasyntyneillä lapsilla, joiden äidillä oli T1D verrattuna lapsiin, joiden äidillä ei ollut diabetesta. Lisäksi insuliinistimulaation jälkeen havaittiin diabeetikon lapsen lymfosyyteissä enemmän transkriptiotekijä FOXP3:n ilmenemistä CD4+CD25+ soluissa ja immunivasteen aktivaatioon liittyvien geenien (FOXP3, IL-10, TGF-β, NFATc2 ja STIM1) esiintymistä. Tulokset viittaavat siihen, että äidin insuliinihoito lisää regulatoristen T-solujen aktivaatiota spesifisesti ja lapselle kehittyy toleranssi insuliinia kohtaan jo sikiökaudella. Tämä voi selittää sen, että jos äidillä on diabetes, lapsen riski sairastua diabetekseen on pienempi kuin jos esim. isällä on diabetes. Oraaliseen toleranssiin vaikuttavia tekijöitä tutkittiin, kuten varhaista vasta-aineiden kehittymistä lehmänmaidon proteiineja kohtaan lapsilla, jotka sairastuivat diabetekseen ja lisäksi tutkittiin suoliston mikrobifloora suhteessa β-solu autoimmuniteettiin. Tulokset osoittavat, että lapsilla, jotka sairastuvat myöhemmin diabetekseen, on poikkeavan voimakas vasta-ainemuodostus ensimmäisen elinvuoden aikana lehmänmaidon proteiineja kohtaan verrattuna autovasta-aine negatiivisiin lapsiin. Tulokset viittaavat oraalisen toleranssin häiriöön diabetekseen sairastuvilla lapsilla ennen varsinaista taudin puhkeamista. Olemme tutkineet suoliston mikrobiflooran koostumusta ulostenäytteistä lapsilla, joille on ilmaantunut T1D:een liittyviä autovasta-aineita sekä lapsilla, joilla ei ole autovasta-aineita. Tutkimuksen perusteella Bacteroides-lajia esiintyy enemmän autovasta-aine positiivisilla lapsilla, kun taas tiettyjen Bifidobakteerien sekä voihappoa tuottavien bakteerikantojen määrä on alhaisempi. Tulokset viittaavat siihen, että suoliston puolustusjärjestelmän poikkeavuudet, kuten voimakas varhainen immuunivaste ravinnon proteiineja kohtaan sekä suoliston mikrobiston epätasapaino, liittyvät T1D:n kehittymiseen. fi
dc.format.mimetype application/pdf fi
dc.language.iso en fi
dc.publisher Helsingin yliopisto fi
dc.publisher Helsingfors universitet sv
dc.publisher University of Helsinki en
dc.relation.isformatof URN:ISBN:978-952-245-740-0 fi
dc.relation.isformatof Tampere University Print: Juvenes Print, 2012, 1798-0054 fi
dc.relation.ispartof URN:ISSN:1798-0062 fi
dc.rights Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty. fi
dc.rights This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited. en
dc.rights Publikationen är skyddad av upphovsrätten. Den får läsas och skrivas ut för personligt bruk. Användning i kommersiellt syfte är förbjuden. sv
dc.subject lääketiede fi
dc.title The development of immune responses and gut microbiota in children at genetic risk of type 1 diabetes en
dc.type.ontasot Väitöskirja (artikkeli) fi
dc.type.ontasot Doctoral dissertation (article-based) en
dc.type.ontasot Doktorsavhandling (sammanläggning) sv
dc.ths Vaarala, Outi fi
dc.ths Åkerblom, Hans K.. fi
dc.opn Hänninen, Arno fi
dc.type.dcmitype Text fi

Files in this item

Files Description Size Format View/Open
thedevel.pdf 6.409Mb PDF View/Open
This item appears in the following Collection(s)

Show simple item record

Search Helda


Advanced Search

Browse

My Account