Yliopiston etusivulle Suomeksi På svenska In English Helsingin yliopisto

Molecular Studies on Pathogenesis, Prognostic Factors, and New Treatment Options for Ovarian Granulosa Cell Tumors

Show full item record

Files in this item

Files Description Size Format View/Open
molecula.pdf 3.253Mb PDF View/Open
Use this URL to link or cite this item: http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-10-8329-7
Vie RefWorksiin
Title: Molecular Studies on Pathogenesis, Prognostic Factors, and New Treatment Options for Ovarian Granulosa Cell Tumors
Author: Färkkilä, Anniina
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine, University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine, Children's Hospital; University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine, Department of Obstetrics and GynecologyThe National Graduate School of Clinical InvestigationUniversity of Helsinki, Pediatric Graduate School
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Granulosa cell tumor (GCT) is the second most common subtype of ovarian cancer, representing 5% of all ovarian malignancies. GCTs are characterized by an indolent course of disease, with a 5-year survival rate of over 90%. However, recurrences occur in 20-30% of patients, also those with early-stage disease, leading to increased mortality. The pathogenesis and factors affecting prognosis of GCTs are largely unknown. Further, the treatment of advanced or recurrent GCT is difficult underscoring the need for biologically targeted treatments for aggressive GCTs.

The molecular mechanisms leading to GCT formation are likely to include regulators of granulosa cell proliferation and apoptosis. We studied granulosa cell regulators and tumor angiogenesis in GCTs utilizing tumor tissue and serum samples, and cell culture assays. The objectives of this study were to find new molecular prognostic factors and to identify targets for future biological treatments for GCT. GCTs express Anti-Müllerian Hormone (AMH) and knockout mouse models suggest that AMH acts as a growth inhibitor in GCT pathogenesis. We found that GCTs expressed AMH receptors, with the AMH type II receptor (AMHRII) being characteristic of GCTs. AMH expression was decreased in large GCTs, and recombinant AMH inhibited growth of GCT cells in vitro. The results support the premise that AMH acts as a growth inhibitor in GCTs, and AMH and AMHRII emerge as targets for treatment of GCT.

Vascular Endothelial Growth Factor-A (VEGF) is a key factor in tumor angiogenesis that has been successfully targeted in cancer treatment. We found that VEGF and its functional receptor VEGFR-2 are highly expressed in GCTs; VEGFR-2 was also expressed in the active, phosphorylated form. GCTs produced significant amounts of VEGF that could also be detected in the serum of GCT patients. In cell culture assays, the inhibition of VEGF by soluble anti-VEGF antibody (bevacizumab) inhibited growth and induced apoptosis of GCT cells. These results indicate a pro-tumorigenic role of VEGF in GCTs and encourage targeting VEGF and VEGFR-2 in the treatment of GCTs.

Transcription factor GATA4 associates with GCT pathogenesis and prognosis. We found that high tumor GATA4 expression was an independent prognostic factor for GCT recurrence. GATA4 was also prognostic of shorter disease-specific survival along with higher tumor stage (II-III) and nuclear atypia. These results suggest that GATA4 can be used as a new prognostic marker for GCT. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) is a known oncogene and a target for treatment in breast and gastric cancer. We found that high expression of HER2 delineated an aggressive subset of GCTs and HER2 is thus a potential target for treatment also in this disease.Munasarjasyöpä on toiseksi yleisin gynekologinen syöpä, joka hoitojen kehityksestä huolimatta aiheuttaa merkittävää kuolleisuutta. Granuloosasolukasvain (GSK) on munasarjasyövän alatyyppi, jonka ennuste on useimmiten hyvä. Kasvain kuitenkin uusii 20-30%:lla potilaista, ja kuolleisuus uusiutuneeseen tautiin on korkea. GSK:n tautimekanismit ja ennustetekijät ovat pääosin tuntemattomia, eikä sen hoitoon ole käytössä kohdennettuja biologisia hoitomuotoja. GSK:n ajatellaan saavan alkunsa munasarjan granuloosasoluja säätelevien tekijöiden häiriöistä. Tässä tutkimuksessa selvitettiin granuloosasolujen kasvutekijöiden ja verisuonikasvutekijän roolia GSK:n syntymekanismeissa. Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää uusia kohdemolekyylejä GSK potilaiden hoidon kehittämiseen sekä osoittaa uusia ennustetekijöitä potilaiden ennusteen arvioimiseen. Työssä käytettiin kudos- ja seeruminäytteitä, sekä solumalleja.

Anti-Müllerian hormoni (AMH) on tärkeä granuloosasolujen säätelijähormoni. Tutkimustulosten mukaan AMH ilmentyi voimakkaasti pienissä GSK:ssa ja esti lisäksi kasvainsolujen kasvua osoittaen AMH:n toimivan kasvunrajoitetekijänä GSK:ssa. GSK:t ilmensivät vahvasti myös AMH:n reseptori II:ta, joka on mahdollinen kohde uusille syöpähoidoille.

Verisuonikasvutekijä VEGF on tärkeä kasvainten verisuonistusta säätelevä tekijä, ja tärkeä kohde jo käytössä oleville syöpähoidoille. Tutkimuksen mukaan GSK:t ilmensivät vahvasti VEGF:ää ja sen reseptoreita. GSK solut tuottivat VEGF:ää ja se oli merkitsevästi koholla myös GSK potilaiden seerumissa. Solutöissä pystyimme aiheuttamaan GSK solujen kuoleman VEGF vasta-aineella (bevasitsumabi). Tulokset viittaavat VEGF:än toimivan kasvaimen kasvua edistävänä tekijänä, ja osoittavat VEGF-kohdennetun hoidon olevan vaihtoehto myös GSK:ten hoidossa.

GATA4 on tärkeä granuloosasolujen geeninsäätelijä, joka on tämän tutkimuksen tulosten mukaan uusi itsenäinen ennustetekijä GSK:ssa. Vahvaan GATA4:n ilmentymiseen liittyi nelinkertainen riski taudin uusiutumiselle sekä kohonnut riski myös tautispesifiselle kuolemalle. HER2 on tunnettu syöpägeeni ja munasarjan toiminnan säätelijä, jota vastaan on käytössä kohdennettuja syöpähoitoja. Tutkimustulosten mukaan HER2:n vahva ilmentyminen ennusti GSK:n aggressiivista käyttäytymistä. HER2 on siten mahdollinen kohde biologisille syöpähoidoille myös GSK:ssa.

Tässä tutkimuksessa tunnistettiin uusia molekyylejä, jotka osallistuvat GSK:n syntyyn. Näitä molekyylejä voidaan käyttää biologisten hoitojen kehittämiseen GSK potilaille. Tutkimuksessa löytyi myös kaksi uutta ennustetekijää GSK:n uusiutumiselle, joista GATA4:ää voidaan käyttää itsenäisenä tekijänä GSK potilaan ennusteen arvioimisessa.
URI: URN:ISBN:978-952-10-8329-7
http://hdl.handle.net/10138/37248
Date: 2012-11-09
Copyright information: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
This item appears in the following Collection(s)

Show full item record

Search Helda


Advanced Search

Browse

My Account