Yliopiston etusivulle Suomeksi På svenska In English Helsingin yliopisto

Peutz-Jeghers Polyposis and the LKB1 Tumor Suppressor

Show simple item record

dc.contributor Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta, biolääketieteen laitos fi
dc.contributor Helsingfors universitet, medicinska fakulteten, biomedicinska institutionen sv
dc.contributor University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Biomedicine, Biochemistry and Developmental Biology en
dc.contributor University of Helsinki, Institute of Biotechnology en
dc.contributor University of Helsinki, Research Programs Unit, Molecular and Cancer Biology and Genome-Scale Biology en
dc.contributor.author Udd, Lina fi
dc.date.accessioned 2012-10-29T07:56:58Z
dc.date.available 2012-10-30 fi
dc.date.available 2012-10-29T07:56:58Z
dc.date.issued 2012-11-09 fi
dc.identifier.uri URN:ISBN:978-952-10-8355-6 fi
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10138/37328
dc.description.abstract The Peutz-Jeghers Syndrome is a rare cancer predisposition condition, caused by mutations inactivating the LKB1 tumor suppressor kinase. This study aimed to further the understanding of this disease, provide potential means of treatment to Peutz-Jeghers patients, and to add to our understanding of cancer formation in general. These aims were pursued through exploring the molecular functions of the LKB1 kinase, studying the tumor formation upon loss of LKB1 function, and through intervening with this tumor formation process. The study was mainly performed in the Lkb1 knockout mouse or derived tissues and cells, but partly also with Peutz-Jeghers patients and patient materials. We found that the LKB1 kinase phosphorylates and thereby activates 13 kinases in the AMP-activated kinase family, any of which could putatively relay the tumor suppressor functions of LKB1. We also found that Cyclooxygenase-2 participates in tumorigenesis in Peutz-Jeghers syndrome by promoting the growth of gastric polyps, and that inhibitor treatment suppresses the polyp formation. We also observed that these Peutz-Jeghers polyps are less differentiated than previously thought, and that signs of poor differentiation can be seen in the gastric epithelium already prior to polyp formation. In addition, we found that the polyp formation process is likely to be enhanced by other genes in addition to LKB1 and Cycloxygenase-2, as alkylating mutagenesis increased polyp formation independently of the activity of the latter. Taken together, these results point to a wide array of molecules and processes interplaying in Peutz-Jeghers tumorigenesis beyond the LKB1 kinase. Both straight molecular targets of LKB1 activity, indirect mediators of LKB1-regulated tumorigenesis, and cooperating processes have been identified. One may expect that these findings will be of use for future studies both characterizing the Peutz-Jeghers syndrome and targeting treatments for this and related tumor diseases. en
dc.description.abstract Peutz-Jeghers syndrom är en ärftlig sjukdom som omfattar benägenhet för att utveckla cancer, samt förekomst av pigmentfläckar på huden och ett slags godartade tumörer, polyper, i mag-tarmkanalen. Mutationer i genen LKB1 leder till Peutz-Jeghers syndrom. Denna gen innehåller koden för kinasenzymet LKB1, som påverkar andra proteiners form och funktion genom att fosforylera dem. Avhandlingsarbetet undersökte de molekylära funktionerna hos LKB1, observerade uppkomsten av tumörer vid bortfall av LKB1 och omfattade olika ingrepp i denna process, för att bättre kunna förstå Peutz-Jeghers syndrom och andra LKB1-relaterade tumörmekanismer. Främst arbetade vi med Lkb1 knockoutmusmodellen, men också till en del med Peutz-Jeghers patienter och patientvävnadsmaterial. Målsättningen var öka den molekylbaserade förståelsen för sjukdomen och att finna utvägar för att motverka den. I den första delstudien (I) undersökte vi vilka proteiner som kan fosforyleras av LKB1, och hur fosforyleringen påverkar funktionen hos dessa målproteiner. Målproteinerna visade sig alla vara kinaser i en familj med strukturell likhet med kinaset AMPK, och fosforylering via LKB1 ökade deras aktivitet. I den andra delstudien (II) undersökte vi betydelsen av proteinet COX-2för utvecklingen av polyper vid Peutz-Jeghers syndrom. COX-2 är mest känt för dess viktiga roll i inflammationsreaktioner. Vi fann att COX-2 ökar tillväxten av redan befintliga polyper, och att man kan minska på polypernas tillväxt genom att behandla med cyclooxygenas-hämmare, ämnen som vanligen används som anti-inflammatoriska värkmediciner. I studien använde vi celecoxib, en COX-2-selektiv rätt nyutvecklat preparat i denna medicingrupp. Celecoxib blev tyvärr ganska snart efter att studien (II) publicerats misstänkt för att öka på risken för hjärt- och kärlsjukdomsattacker. Även om betydelsen av denna biverkning senare tonats ner, finns det därför inte några större studier om huruvida man kunde dra nytta av cyclooxygenas-hämmare vid behandlingen av Peutz-Jeghers patienter. Våra resultat tyder på att detta vore en möjlighet. I den tredje delstudien (III) granskade vi utvecklingen av polyper vid Peutz-Jeghers syndrom, främst i musmodellen Lkb1+/-, men även hos patienter. Vi fann, att magkörtelcellerna i polyperna inte klarar av att differentiera sig tillräckligt, och att samma bristfälliga differentiering i viss mån även kan observeras i normal Lkb1+/- magslemhinna, innan andra förändringar tydande på polyputveckling kan observeras. Dessutom, i delstudie IV, undersökte vi hur mutationer i andra gener än LKB1 påverkar uppkomsten av polyper, och fann att uppkomsten av nya polyper märkbart ökar om man genererar mutationer i andra gener. Denhär effekten var separat från den COX-2-relaterade mekanismen: Antalet nya polyper ökade framom storleken på polyperna, och cyclooxygenas-hämmare hade inte längre någon märkbar effekt på polypbildningen. Tillsammans har resultaten gett ledtrådar angående sättet på vilket LKB1 motverkar tumörbildning; i delstudie I beträffande molekylnivån, och i de övriga studierna i fråga om uppkomsten och utvecklingen av polyper vid Peutz-Jeghers syndrom. Resultaten från delstudie III tyder på att slemhinneytan, epitelet, aktivt deltar i uppkomsten av polyper, medan resultaten från studierna II och IV visar på att polyperna utvecklas genom många faktorers samarbete, av vilka COX-2 är en, även om reducerad LKB1-funktion ger Peutz-Jeghers-polyperna deras karaktäristiska drag. I sin helhet bidrar resultaten till ökad förståelse för mekanismerna bakom Peutz-Jeghers syndrom, och eventuellt även till att finna helt nya, molekylbaserade behandlingar för Peutz-Jeghers-polyper och andra LKB1-relaterade tumörer. sv
dc.format.mimetype application/pdf fi
dc.language.iso en fi
dc.publisher Helsingin yliopisto fi
dc.publisher Helsingfors universitet sv
dc.publisher University of Helsinki en
dc.relation.isformatof URN:ISBN:978-952-10-8354-9 fi
dc.relation.isformatof Helsingfors: 2012, Helsinki University Biomedical Dissertations . 1457-8433 fi
dc.rights Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty. fi
dc.rights This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited. en
dc.rights Publikationen är skyddad av upphovsrätten. Den får läsas och skrivas ut för personligt bruk. Användning i kommersiellt syfte är förbjuden. sv
dc.subject cancerbiologi fi
dc.title Peutz-Jeghers Polyposis and the LKB1 Tumor Suppressor en
dc.type.ontasot Väitöskirja (artikkeli) fi
dc.type.ontasot Doctoral dissertation (article-based) en
dc.type.ontasot Doktorsavhandling (sammanläggning) sv
dc.ths Mäkelä, Tomi fi
dc.opn Jansen, Marnix fi
dc.type.dcmitype Text fi

Files in this item

Files Description Size Format View/Open
peutzjeg.pdf 8.241Mb PDF View/Open
This item appears in the following Collection(s)

Show simple item record

Search Helda


Advanced Search

Browse

My Account