Yliopiston etusivulle Suomeksi På svenska In English Helsingin yliopisto

Pharmacokinetics of montelukast and zafirlukast as affected by CYP inhibitors

Show simple item record

dc.contributor Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta, kliininen laitos fi
dc.contributor Helsingfors universitet, medicinska fakulteten, institutionen för klinisk medicin sv
dc.contributor University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine, Department of Clinical Pharmacology en
dc.contributor.author Karonen, Tiina fi
dc.date.accessioned 2012-11-26T09:43:38Z
dc.date.available 2012-12-04 fi
dc.date.available 2012-11-26T09:43:38Z
dc.date.issued 2012-12-14 fi
dc.identifier.uri URN:ISBN:978-952-10-8353-2 fi
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10138/37631
dc.description.abstract Leukotriene receptor antagonists montelukast and zafirlukast are used for asthma and allergic rhinitis. Their marketing authorisations were granted over 15 years ago, before regulatory guidance for drug interaction studies existed. At that time the knowledge of their metabolic pathways was largely based on in vitro studies, in which the main enzymes catalysing the biotransformation of montelukast and zafirlukast were cytochrome P450 (CYP) 2C9 and CYP3A4. Since then the understanding of the importance of CYP enzymes in drug metabolism has increased markedly and also the role of CYP2C8 has been recognised. Montelukast and zafirlukast are both potent inhibitors of CYP2C8 in vitro, but neither of them has shown inhibitory effect on CYP2C8 in vivo. Montelukast has also been shown to fit well in the active site cavity of CYP2C8 in a crystallography study. These observations led to examine the role of CYP2C8 and CYP3A4 in the metabolism of montelukast in humans, as well as the role of CYP2C8, CYP2C9 and CYP3A4 in the metabolism of zafirlukast in humans. This work was carried out as four randomised, placebo-controlled cross-over drug interaction studies in healthy volunteers. The CYP2C8 inhibitor gemfibrozil resulted in over fourfold increase of the area under the plasma drug concentration-time curve (AUC) of montelukast, almost blocking the formation of its major metabolite M4. The CYP3A4 inhibitor itraconazole had no effect on the total elimination of montelukast, and decreased only the formation of a minor metabolite M5. The pharmacokinetics of zafirlukast was only affected by CYP2C9 inhibition by fluconazole, which resulted in a 1.6-fold increase of the AUC of zafirlukast. Inhibition of CYP2C8 and CYP3A4 had no effect on the pharmacokinetics of zafirlukast. The results of this work elucidated the biotransformation pathways of montelukast and zafirlukast in humans. CYP2C8 accounts for about 80% of the metabolism of montelukast, while CYP3A4 has no significant role in it. The main enzyme in the metabolism of zafirlukast in humans is CYP2C9. Concomitant use of CYP2C8 inhibitors with montelukast, or CYP2C9 inhibitors with zafirlukast may increase the risk of concentration dependent adverse drug reactions. With regard to drug interaction studies, a probe drug should be sensitive and relatively safe: according to the present findings montelukast is a promising candidate for a CYP2C8 probe substrate. These results also highlight the relevance of drug interaction studies and the regulatory guidelines related to them. Especially drugs that have been developed before the existence of these guidelines may be deficiently characterised with regard to their metabolism, leaving the possibility of unrecognized CYP-mediated interactions. en
dc.description.abstract Astman ja allergisen nuhan hoidossa käytettävät montelukasti ja tsafirlukasti ovat saaneet myyntiluvat yli 15 vuotta sitten. Niiden aineenvaihduntareittejä ihmisellä ei ole täysin tunnettu. Myyntilupavaiheessa tietämys niiden metaboliasta perustui pääasiassa in vitro tutkimuksiin, joiden mukaan metaboliaan osallistuivat maksan sytokromi P450 (CYP) entsyymit CYP2C9 ja CYP3A4. Tuolloin ei vielä tunnettu CYP2C8:n merkitystä lääkeainemetaboliassa. Myös viranomaisohjeistus lääkeaineiden yhteisvaikutustutkimuksista puuttui. In vitro -tutkimuksissa montelukasti ja tsafirlukasti ovat olleet voimakkaita CYP2C8 entsyymin estäjiä, mutta ihmisellä tehdyissä yhteisvaikutustutkimuksissa ne eivät ole vaikuttaneet CYP2C8 toimintaan. Väitöskirjatyössä tutkittiin CYP2C8 ja CYP3A4 entsyymien merkitystä montelukastin metaboliassa ihmisellä, ja CYP2C8, CYP2C9 ja CYP3A4 entsyymien merkitystä tsafirlukastin metaboliassa ihmisellä antamalla koehenkilöille samanaikaisesti ko. entsyymejä estäviä lääkkeitä. Väitöskirjatyö koostuu neljästä vaihtovuoroisesta lääkeaineyhteisvaikutustutkimuksesta terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä. CYP2C8 estäjä gemfibrotsiili aiheutti yli 4-kertaisen nousun montelukastin kokonaisaltistuksessa ja sen päämetaboliatuotteen muodostuminen estyi lähes kokonaan. CYP3A4 estäjä itrakonatsolilla ei ollut vaikutusta montelukastin kokonaispoistumiseen elimistöstä. Tsafirlukastin kohdalla vain CYP2C9 estäjä flukonatsolilla oli vaikutusta: se nosti tsafirlukastin kokonaisaltistusta 1.6-kertaisesti. CYP2C8 tai CYP3A4 entsyymien estolla ei ollut vaikutusta tsafirlukastin farmakokinetiikkaan. Uutena tietona näiden tulosten perusteella CYP2C8 entsyymi vastaa ihmisellä n. 80% montelukastin metaboliasta, mutta CYP3A4 entsyymillä ei ole merkittävä roolia siinä. Lisäksi tsafirlukastin metaboliaan ihmisellä osallistuu nyt tutkituista vain CYP2C9 entsyymi. Montelukastin ja CYP2C8:aa estävän lääkkeen, tai tsafirlukastin ja CYP2C9:aa estävän lääkkeen samanaikainen käyttö voi lisätä pitoisuudesta riippuvaisten haittavaikutusten riskiä. Lisäksi montelukasti on lupaava työkalu muiden lääkkeiden yhteisvaikutuspotentiaalin selvittämiseen CYP2C8 entsyymin mallikohdelääkkeenä. Yhteisvaikutustutkimuksissa käytettävän mallikohdelääkkeen tulisi olla hyvin siedetty ja pitkälti yhden entsyymin kautta metaboloituva. Väitöskirjatutkimusten tulokset vahvistavat ihmisellä tehtävien yhteisvaikutustutkimusten tarpeellisuutta. Käsitys vanhempien lääkkeiden metaboliareiteistä saattaa perustua vain varhaisiin in vitro-tutkimuksiin, jotka eivät ole riittävästi heijastaneet kliinisesti relevantteja olosuhteita. Aiemmin tuntemattomia CYP-välitteisiä yhteisvaikutuksia voi siten tulla edelleen käytännössä vastaan. fi
dc.format.mimetype application/pdf fi
dc.language.iso en fi
dc.publisher Helsingin yliopisto fi
dc.publisher Helsingfors universitet sv
dc.publisher University of Helsinki en
dc.relation.isformatof URN:ISBN:978-952-10-8352-5 fi
dc.relation.isformatof Helsinki: 2012 fi
dc.rights Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty. fi
dc.rights This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited. en
dc.rights Publikationen är skyddad av upphovsrätten. Den får läsas och skrivas ut för personligt bruk. Användning i kommersiellt syfte är förbjuden. sv
dc.subject lääketiede, kliininen farmakologia fi
dc.title Pharmacokinetics of montelukast and zafirlukast as affected by CYP inhibitors en
dc.title.alternative CYP estäjien vaikutus montelukastin ja tsafirlukastin farmakokinetiikkaan fi
dc.type.ontasot Väitöskirja (artikkeli) fi
dc.type.ontasot Doctoral dissertation (article-based) en
dc.type.ontasot Doktorsavhandling (sammanläggning) sv
dc.ths Backman, Janne fi
dc.ths Neuvonen, Pertti fi
dc.opn Paakkari, Ilari fi
dc.type.dcmitype Text fi

Files in this item

Files Description Size Format View/Open
karonen_dissertation.pdf 1.384Mb PDF View/Open
This item appears in the following Collection(s)

Show simple item record

Search Helda


Advanced Search

Browse

My Account