Molecular Mechanisms of Sleep and Mood

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-245-851-3
Title: Molecular Mechanisms of Sleep and Mood
Author: Lagus, Markus
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Biological and Environmental Sciences, Department of Biosciences, Department of Biosciences, Biotechnology
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2013-03-13
Language: en
Belongs to series: URN:ISSN:1798-0062
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-245-851-3
http://hdl.handle.net/10138/38440
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: BACKGROUND Sleep disturbances and mood alterations are highly interrelated. The majority of patients suffering from depression report a reduced sleep quality. Inversely, people with sleep complaints are at elevated risk to develop depression. The complex regulation of these phenomena involves several brain areas and mechanisms. The susceptibility to change in this system is influenced by several factors, such as age and stressful lifestyle that are considered in this study. HYPOTHESIS The hypothesis of this study was that sleep and mood share common genetic/molecular regulatory networks and that both are also regulated by epigenetic mechanisms and neural plasticity. METHODS The studies were conducted both on humans and using an animal model for depression. In the animal model we measured the genome wide expression of genes in different brain areas of clomipramine-treated pups and adults. Using these data we conducted both individual area and inter-area network analyses of basal forebrain, frontal cortex, hypothalamus and hippocampus. We also measured the amount of BDNF, one of the plasticity-related factors, in sleep restriction and under aging. In the human study we conducted epigenetic analysis of the serotonin transporter gene and related the epigenetic changes to stress in a stressful working environment. RESULTS In the models investigated changes were observed on the system, protein, transcript and transcriptional regulatory levels. Inter-tissue pathways related to synaptic transmission, regulation of translation and ubiquitinylation were disrupted. The involved pathways are within the cellular components of the axons, growth cones, melanosomes and pigment granules. The disturbed networks are centred around serotonin, Mn(II) and Rhoa. In the basal forebrain the imbalance in gene expression is widely controlled by CREB1. Some of the changes seem to be epigenetically induced by sleep deprivation and stress. Individuals working in a high stress environment have significantly less methylation in the promoter area of serotonin transporter gene SLC6A4, as compared to individuals working in a low stress environment. We also found that the expression of cortical BDNF correlated with the recovery non-REM (NREM) slow wave activity (SWA) response, and that both the cortical BDNF and the SWA response to sleep deprivation were decreased in the aged animals, as were the changes in sleep latency. CONCLUSIONS The disturbances in the models investigated, arise, largely, but not solely, due to disruption in neurological systems previously related to the regulation of sleep and mood. Novelty value could be ascribed to findings that suggest involvement of inter-tissue networks, and more precisely, imbalance of melanosome related gene expression and gene networks connected to Mn(II). The stress induced demethylation of the SLC6A4 promoter suggests a mechanism for the body to cope with prolonged excessive stress. The downside of this coping mechanism is the possibility that this reprogramming increases the long-term risk for mood disorders. The findings in the sleep deprived aging rats support the hypothesis that the age related decrease in homeostatic NREM SWA is related to a reduced sleep need.TAUSTA Uni- ja mielialahäiriöt ovat tiiviisti kytköksissä toisiinsa. Valtaosa masennuspotilaista ilmoittavat myös unen laadun heikentyneen. Käänteisesti, univaikeuksista kärsivät henkilöt ovat alttiimpia masennukselle. Näiden ilmiöiden säätely on monimutkainen ja tapahtuu usean mekanismin avulla monessa eri kohdassa aivoja. Useat eri tekijät, kuten rasittava elämäntyyli ja ikä jotka ovat huomioitu tässä tutkimuksessa, vaikuttavat tähän järjestelmään. HYPOTEESI Tämän tutkimuksen hypoteesi oli että unea ja mielialaa säätelevät samat geneettiset ja molekyylitason järjestelmät joita vuorossaan säätelee epigeneettiset mekanismit ja neuronaalinen plastisuus. MENETELMÄT Tässä tutkimuksessa käytetään sekä ihmisnäytteitä että eläinmalleja. Masennusta jäljittelevässä eläinmallissa mitataan perimänlaajuisesti usean eri aivoalueen geeniekspressiota. Näihin mittaustuloksiin perustaen, suoritettiin analyysejä sekä yksittäisissä aivoalueissa että geeniverkkoanalyysejä useista aivoalueista. Toisessa eläinmallissa mitattiin plastisuusgeenin BDNF:än ilmentymistasoja ikääntymisessä ja olosuhteissa joissa unta häiritään. Ihmistutkimuksessa tarkkaillaan muutoksia serotoniinikuljettajageenin epigeneettisessä säätelyssä suhteessa rasittavaan työympäristöön. TULOKSET Tutkituissa malleissa todetaan muutoksia niin järjestelmä-, proteiini-, transkripti- että transkriptiota säätelevällä tasolla. Useita aivoalueita kattavia geenipolkuja liittyen synapsien välitykseen, translaation säätelyyn ja ubiquitinylaatioon todetaan muuttuneen. Muuttuneet verkostot keskittyvät Mn(II) ja Rhoa:n ympärille. Basaalisissa etuaivoissa muuttunut geeniekpressiotasapaino on laajalti CREB1 säätelemä. Jotkut muutokset näyttävät johtuvan univajeen ja stressin käynnistämästä epigeneettisestä säätelystä. Yksilöissä jotka työskentelevät rasittavassa työympäristössä todetaan alhaisempi metylaatioaste serotoniinikuljettajageenin (SLC6A4) promootterialueella, verratuna vähemmän rasittavassa työympäristössä työsketeleviin. Todetaan myös että aivokuoressa tapahtuva BDNF ekspressio korreloi palautusunen non-REM (NREM) matalaaaltopituisen aktiviteettivastineen (SWA) kanssa, ja että BDNF ekspressio, SWA vastine sekä muutokset univiiveessä heikentyvät iän myötä. JOHTOPÄÄTÖKSET Häiriöt näissä tutkituissa malleissa johtuvat pääasiallisesti muutoksista jo ennestään tunnetuissa unta ja mielialaa säätelevissä neurologisissa järjestelmissä. Todettakoon kuitenkin että löydökset jotka viittaavat eri aivoalueita yhdistävissä järjestelmissä, eritysesti melanosomeihin liittyvässä geeniekspressiossa sekä Mn(II) liittyvien verkkojen olevaan epätasapainoon ovat ennennäkemättömiä ja avaavat uusia alueita uni- ja mielialatutkimuksessa. Stressin aiheuttama demetylaatio SLC6A4 promootterialueella taas osoittaa kehon menetelmää selvitä pitkäaikaisen stressin kanssa. Tämän mekanismin haittapuolena saattaa kuitenkin olla että se pidemmän päälle lisää riskiä sairastua mielialahäiriöön. Ikääntyneissä eläimissä suoritetut unihäirintäkokeet taas tukevat hypoteesiä jonka mukaan ikääntymiseen liittyvä homeostaattisesen NREM SWA vastineen väheneminen johtuisi pienentyneestä unentarpeesta.
Subject: biotekniikka
molekyylilääketiede
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
molecula.pdf 2.586Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record