Dietary fat and bile acids in the pathogenesis of gut barrier dysfunction

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-10-8705-9
Title: Dietary fat and bile acids in the pathogenesis of gut barrier dysfunction
Author: Stenman, Lotta
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Biomedicine, Pharmacology
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2013-06-28
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-10-8705-9
http://hdl.handle.net/10138/39408
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Gut barrier function is impaired in several disorders such as inflammatory bowel diseases, diabetes and steatohepatitis. It is suspected that this is related to increased permeability to bacterial endotoxins from the lumen through the gut epithelium. Recent studies have shown a link between high-fat diet and endotoxemia, but the underlying mechanisms are unknown. One possible explanation is the contribution of other luminal substances, such as bile acids. Fat ingestion induces bile flow to the duodenum to facilitate the absorption of fat. At high concentrations, bile acids especially very hydrophobic bile acids are cytotoxic. The aim of this study was to investigate whether dietary fat or obesity causes barrier dysfunction, and whether bile acids play a role in its pathogenesis. The role of bile acid hydrophobicity in their capability of inducing barrier dysfunction was given special attention. The effects of dietary fat and obesity on gut barrier function were investigated in the diet induced obesity and ob/ob -mouse models. Fecal bile acids were quantified and profiles calculated from these mice. The effects of bile acids on intestinal permeability were studied in an in vivo feeding trial with deoxycholic acid and in vitro in an Ussing chamber. In vitro, tissue preparations were incubated with deoxycholic acid and/or ursodeoxycholic acid - two bile acids greatly different in their hydrophobicity. Gut barrier function was impaired by a high-saturated fat diet in mice, but not in genetically obese mice that were fed normal low-fat chow. Barrier dysfunction by dietary fat was especially prominent in jejunum and colon - no significant difference was seen in the permeability of duodenum or ileum. Fecal bile acid hydrophobicity was increased only by dietary fat, not by genetic obesity, and was positively correlated with intestinal permeability. Deoxycholic acid alone increased gut permeability both in vivo and in vitro. The effect was more evident in colonic than jejunal tissue preparations, and the mechanism seemed not to be inflammation-dependent. Barrier impairment was reduced by the hydrophilic ursodeoxycholic acid, which was also reflected as improved tissue morphology. Deoxycholic acid -induced barrier dysfunction seemed to be aggravated by translocated lipopolysaccharides. The present results suggest that dietary fat, but not obesity itself, impairs gut barrier function. The data imply that luminal bile acids are one mechanism for barrier impairment, with hydrophobic bile acids initiating tissue disruption and lipopolysaccharides likely playing the role of a second hit.Tuore väitöstutkimus osoittaa, että rasvainen ruokavalio vaurioittaa suoliston limakalvoestettä. Suoliston limakalvoeste on suolen sisäosan pintakerros, joka estää suolistomikrobien pääsyn verenkiertoon. Mikrobien läpipääsy on yhdistetty muun muassa lihavuuteen, diabetekseen ja rasvamaksaan, sillä mikrobit aiheuttavat elimistössä tulehdusreaktion. Väitöstutkimuksessa havaittiin, että rasvaista ruokavaliota syöneiden hiirten limakalvoeste heikkeni suhteessa vähärasvaista ruokaa saaneisiin. Limakalvoesteen häiriöiden syynä on aiemmin pidetty suolistomikrobiston koostumuksen muutoksia. Väitöstutkimus kuitenkin osoittaa, että syy voi löytyä myös suoliston sisällön sappihappojen rakenteellisista muutoksista, kun hiiret syövät runsaasti rasvaa. Suoliston limakalvoesteen toimintaa ja ulosteen sappihappoja tutkittiin kokeellisessa mallissa, jossa hiiret lihovat, kun niiden ruokavalio sisältää paljon tyydyttynyttä rasvaa. Erilaisten sappihapporakenteiden vaikutusta limakalvoesteeseen tutkittiin myös suolistosta otetuilla koepaloilla. Työ osoittaa, että runsaasti rasvaa sisältävä ruokavalio lisää sellaisten sappihappojen määrää, jotka vaurioittavat suoliston limakalvoestettä. Vastaavasti limakalvoestettä ylläpitävien sappihappojen määrä oli vähentynyt ravinnon rasvaisuuden seurauksena. Näitä muutoksia ei tapahtunut geneettisen lihavuuden mallissa, jossa hiiret lihovat ilman runsasrasvaista ruokavaliota. Vaurio näyttää siis olevan yksinomaan seurausta ruokavalion rasvaisuudesta, ei lihavuudesta. Lihavuuden yhteydestä suoliston limakalvoesteen häiriöön on viime aikoina kohistu tiedemaailmassa. Väitöstyö osoittaa, että limakalvoeste ei vaurioidu lihavuuden, vaan siihen mahdollisesti liittyvän rasvaisen ruokavalion takia. Väitöstyössä on myös keksitty uusi selitys sille, miksi rasvainen ruokavalio vaurioittaa suoliston limakalvoestettä. Jatkossa on syytä selvittää, miten suolistomikrobisto muokkaa sappihappojen rakenteita, kun limakalvoesteen häiriö kehittyy.
Subject: biolääketiede
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
stenman_dissertation.pdf 3.965Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record