Variation of the PALB2 and PTEN Genes and eIF4E Protein Expression as Prognostic Factors in Breast Cancer

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-10-8920-6
Title: Variation of the PALB2 and PTEN Genes and eIF4E Protein Expression as Prognostic Factors in Breast Cancer
Alternative title: PALB2- ja PTEN-geenien muutokset sekä eIF4E-proteiinin ilmeneminen rintasyövän ennustetekijöinä
Author: Heikkinen, Tuomas
Other contributor: Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta, kliininen laitos
Helsingfors universitet, medicinska fakulteten, institutionen för klinisk medicin
University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine, Department of Obstetrics and Gynecology
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2013-06-19
Language: en
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-10-8920-6
http://hdl.handle.net/10138/39484
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Breast cancer is the most common cancer in women and the leading cause of female cancer mortality. Family history is one of the major risk factors for breast cancer, and the hereditary factors also play a role in breast cancer survival. Investigation of the inherited variants for breast cancer risk, tumor phenotype, and prognosis can be beneficial for further improvements of clinical management of breast cancer patients. Recognition of patient groups with poor prognosis remains one of the major challenges in cancer research. The aim of this work was (I) to study the association of the PALB2 1592delT Finnish founder mutation with breast cancer risk, and together with BRCA1 and BRCA2 mutations on tumor phenotype and patient survival; (II) to investigate the role of germline PTEN promoter variation on breast cancer risk, tumor phenotype and patient survival, and (III) to evaluate the association of eIF4E protein expression with characteristics of breast tumors as well as on patient survival and treatment outcome. The PALB2 1592delT mutation was present in 19 familial (2.0%) and 8 sporadic (0.6%) breast cancer patients and in 2 (0.2%) population controls. This confirmed the risk effect of the mutation and demonstrated a trend of increasing frequency of the mutation with increasing family history of breast cancer, with a highly increased risk for familial breast cancer. The tumors of the PALB2 mutation carriers were more often of higher grade, expressed higher levels of Ki67 proliferation marker and were more frequently of the clinically challenging triple negative subtype. The PALB2 mutation associated with survival of the familial breast cancer patients particularly among HER2 negative cases. An even stronger survival effect was seen in patients carrying a BRCA2 mutation, but not among BRCA1 mutation carriers. Three low frequency PTEN promoter variants associated with decreased survival of breast cancer patients. The gene expression profiles of the breast tumors of promoter variant carriers and non-carriers identified a signature of 160 differentially expressed genes. The expression of these genes stratified patients into two groups with distinct survival patterns supporting the effects of germline variants on gene expression signatures and on metastatic development in breast cancer. The expression of eIF4E protein was associated with multiple characteristics of aggressive breast cancer and with the triple negative subtype. High expression of eIF4E also associated with the survival of breast cancer patients and in subgroup analysis a particularly strong effect was identified in patients treated with anthracycline-based chemotherapy, whereas in the non-chemotherapy group there was no significant survival difference. These results support eIF4E as a prognostic and predictive marker in breast cancer. Identification of the effects of breast cancer risk mutations on tumor phenotype and patient survival can have direct impact on the clinical management of the patients harboring these mutations. These patients could benefit from extended and more intense follow-up and more aggressive treatment, or preventive measures.Rintasyöpä on naisten yleisin syöpä ja se aiheuttaa myös suurimman osan naisten syöpäkuolemista. Sukutausta on yksi rintasyövän merkittävimmistä riskitekijöistä ja perinnölliset tekijät vaikuttavat myös taudin ennusteeseen. Perinnöllisen muuntelun vaikutuksen selvittäminen rintasyöpäriskiin sekä syövän ominaisuuksiin ja ennusteeseen liittyen voi auttaa päätettäessä potilaiden hoidosta ja seurannasta. Heikon ennusteen potilasryhmien tunnistamien on yhä yksi syöpätutkimuksen suurista haasteista. Tässä työssä tutkittiin PALB2-geenin suomalaisen 1592delT-perustajamutaation ja PTEN-geenin promoottorialueen perinnöllisten muutosten vaikutusta rintasyöpäriskiin, kasvainten ominaisuuksiin ja potilaiden eloonjäämiseen verestä eristetyistä DNA-näytteistä. PALB2-mutaation vaikutusta myös verrattiin BRCA1- ja BRCA2-geenien mutaatioiden vaikutuksiin. Lisäksi arvioitiin eIF4E-proteiinin ilmenemisen vaikutusta kasvainten ominaisuuksiin, potilaiden eloonjäämiseen ja hoitovasteeseen. PALB2-geenin 1592delT mutaatio löydettiin 19 potilaalta (2,0 %), joiden suvuissa oli todettu rintasyöpää, kahdeksalta (0,6 %) sukutaustattomalta potilaalta ja kahdelta (0,2 %) väestökontrollilta, mikä vahvisti mutaation vaikutuksen rintasyöpäriskiin korostaen sen yleisyyttä rintasyöpäsuvuissa. Mutaation kantajien rintasyövät olivat useammin ominaisuuksiltaan aggressiivisia ja heidän eloonjäämisensä oli pitkän aikavälin seurannassa alentunut erityisesti potilailla, joilla oli todettu rintasyöpää suvussa tai joiden syövät olivat HER2-negatiivisia. BRCA2-mutaation kantajien eloonjäämisennuste oli vielä heikompi, mutta BRCA1-mutaation kantajilla eroa eloonjäämisessä ei havaittu. Kolme havaittua PTEN-geenin promoottorialueen muutosta assosioituivat rintasyöpäpotilaiden heikompaan eloonjäämiseen ja yleisempään metastaasien muodostumiseen. Muutoksia kantavien potilaiden rintasyövissä havaittiin lisäksi 160 geenin erilainen ilmeneminen, mikä jakoi potilaat edelleen hyvän ja huonon eloonjäämisen ryhmiin myös erillisissä tutkimusaineistoissa. Rintasyöpänäytteissä eIF4E-proteiinin ilmeneminen assosioitui useisiin aggressiivisen rintasyövän ominaisuuksiin. Korkea eIF4E:n ilmeneminen liittyi myös alentuneeseen eloonjäämiseen. Potilailla, joiden syöpää oli hoidettu antrasykliini-kemoterapialla, tämä ilmiö oli erityisen voimakas. Uusien rintasyövän riskiin, ominaisuuksiin ja ennusteeseen vaikuttavien perinnöllisten muutosten ja syöpäkasvaimessa ilmenevien proteiinien avulla voidaan mahdollisesti tunnistaa potilaita, jotka hyötyisivät tehostetusta seurannasta, aggressiivisemmasta hoidosta ja ennakoivista toimenpiteistä.
Subject: syöpägenetiikka
Rights: Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
heikkinen_dissertation.pdf 952.9Kb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record