Konditiointiprosessin hallinta ja konditioinnin vaikutus jauhemassan valuvuuteen ja inhalaatioformulaation säilytyksen jälkeiseen pienpartikkeliannokseen

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:NBN:fi-fe201801151229
Title: Konditiointiprosessin hallinta ja konditioinnin vaikutus jauhemassan valuvuuteen ja inhalaatioformulaation säilytyksen jälkeiseen pienpartikkeliannokseen
Author: Savelainen, Timo
Other contributor: Helsingin yliopisto, Farmasian tiedekunta
University of Helsinki, Faculty of Pharmacy
Helsingfors universitet, Farmaceutiska fakulteten
Publisher: Helsingfors universitet
Date: 2013
Language: fin
URI: http://urn.fi/URN:NBN:fi-fe201801151229
http://hdl.handle.net/10138/40069
Thesis level: master's thesis
Discipline: Farmaceutisk teknologi
Pharmacy Technology
Farmasian teknologia
Abstract: Some problems in dry powder inhaler formulation include low dose efficiency and changes in dispersibility during storage. For lung deposition particles should have aerodynamic size of 1 - 5µm. Poor dispersion of drug particles from carriers' surface is thought to be the main reason for low dose efficacy. A tertiary component of small particles has been generally added to formulation to improve fine particle dose. Small particles are usually manufactured by micronization. This may induce crystal defects and amorphous sites on the surface of crystals. Amorphous sites are metastable and they may crystallize during storing. Changes in particles crystallinity may have an action on efficiency and stability of dry powder inhalers. Conditioning is designated as stabilisation of particles surface by mixture of solvent vapour and inert gas. Vapour may also dissolve surface roughness. This is called deliquescence. Ostwald ripening is phenomenon whereby small particles dissolves and recrystallizes onto larger crystals. This can be extended for surface asperities. Amorphous materials have also better solubility than crystalline materials so amorphous sites may also dissolve and recrystallize onto crystalline surface. Amorphous sites may crystallize spontaneously by absorbing plasticizing agents from vapour phase or by influence of temperature. The purpose of this work was to study process variables in conditioning and their effect on modification of surface roughness and stabilization of micronized α-lactose monohydrate and test drug substance. The purpose was also to study how surface modification and stabilization effects on powders flowability and stability of dry powder inhaler. The dry powder inhaler contained two different vicinity of lactose and two different drug substances. Conditioning was based on evaporation of liquid from open surface. Studied process variables were temperature of powder, temperature of bath of liquid phase and flow rate of nitrogen gas. The aim of this study was to form a process design for conditioning of new substances, to improve powders flowability and to remove changes in fine particle dose during storage. Surface roughness was studied by laser diffraction analysis and specific surface area measurements and also by electron microscopy. Specific surface area was measured by nitrogen adsorption method. Stabilization of amorphous sites ware studied by dynamic vapour sorption. Flowability was measured by angle of repose and with FlowPro device. Fine particle dose was measured with next generator impactor device. The study showed that increasing the amount of solvent in vapour increases surface smoothness and stabilization. Also increase of temperature of sample increased stabilization. Influence of temperature on surface smoothness was not as clear. Changes in temperature may have altered adsorption and kinetic of crystallization of dissolved molecules. Flowability of lactose was significantly improved. Condition did not improve dry powder inhalers fine particle dose, but there was significant difference between different process conditions. This was concluded to be caused of surface modification. It was also shown that different process conditions affected on formulations stability.Jauheinhalaatioformulaatioiden ongelmina ovat muun muassa annostelun heikko hyötysuhde ja säilytyksen aikaiset pienpartikkeliannosten muutokset. Hiukkasten aerodynaaminen koko alahengitystieannosteluun tulisi olla 1 - 5µm. Näin pienet hiukkaset ovat hyvin kohesiivisia ja adhesiivisia. Tämän takia lääkeaineiden dispersio agglomeraateista on huono ja formulaation hyötysuhde jää heikkoksi. Dispersiota on pyritty parantamaan sekoittamalla formulaatioon pienikokoisia apuaineita. Pienet hiukkaset muodostetaan yleensä mikronoimalla. Mikronointi hajottaa kiteiden pintoja ja muodostaa amorfisia alueita, jotka voivat kiteytyä säilytyksen aikana. Muutokset kiderakenteessa säilytyksen aikana saattavat aiheuttaa muutoksia inhalaatioformulaation tehokkuudessa. Konditioinnilla tarkoitetaan hiukkasten pintojen stabiloimista liuotin höyryn ja inertin kaasun seoksella. Höyryllä voidaan myös liuottaa hiukkasten pintaa. Pintojen liukeneminen perustuu vetistymiseen. Ostwaldin kypsytys on ilmiö, jossa pienet hiukkaset liukenevat ja kiteytyvät suurempien kiteiden pinnalle. Sama pätee myös pintojen muotoihin. Amorfiset rakenteet ja erisuuruiset epätasaisuudet aiheuttavat pinnalle liukoisuuseroja, jonka takia pinnalla voi tapahtua rakenteiden liukenemista ja kiteytymistä. Amorfinen rakenne voi myös kiteytyä spontaanisti absorboimalla pehmentimenä toimivia molekyylejä tai nostamalla rakenteen lämpötilaa. Tämän työn tarkoituksena oli tutkia konditioinnin prosessimuuttujien vaikutusta mikronoitujen α-laktoosimonohydraatin ja koelääkeaineen pintojen liukenemiseen ja stabiloitumiseen, sekä konditioinnin vaikutusta jauhemassan valuvuuteen ja inhalaatioformulaation säilytyksen jälkeisiin pienpartikkeliannoksiin. Formulaatio sisälsi kahden eri kokoluokan laktoosia ja kahta lääkeainetta. Olosuhteiden säätäminen perustui liuottimen haihduttamiseen avoimelta nestepinnalta. Tutkittaviksi muuttujiksi valittiin näytteen lämpötila, liuotinfaasin lämpötila ja typen virtausnopeus. Tavoitteena oli muodostaa prosessisuunnitelma uusien lääkeaineiden konditioinnin suorittamiseen, sekä parantaa tutkittavien jauhemassojen valuvuutta ja poistaa inhalaatioformulaation säilytyksen aikaiset annosten muutokset. Pintojen ja pienien hiukkasten liukenemista tutkittiin laserin siroamisen ja ominaispinta-alan avulla, sekä elektronimikroskoopilla. Ominaispinta-alaa tutkittiin typen adsorption avulla Stabiloitumista tutkittiin dynaamisen höyryn sorption avulla. Jauhemassan valuvuutta tutkittiin luonnollisen kaatumiskulman ja FlowPro -laitteella. Pienpartikkeliannokset tutkittiin next generator impactor -laitteella. Tutkimukset osoittivat, että höyryn kosteutta nostamalla saadaan aikaiseksi voimakkaampi stabiloituminen ja pintojen liukeneminen. Näytteen lämpötilan nostaminen aiheutti myös voimakkaamman stabiloitumisen, mutta pinnan liukenemiseen sillä oli epäselvempi vaikutus. Tämä saattaa johtua siitä, että adsorptio ja liuenneen aineen kiteytymisnopeus vaikuttavat pinnan tasoittumiseen. Laktoosin valuvuutta onnistuttiin parantamaan merkittävästi, mutta ei koelääkeaineen. Konditioinnilla ei pystytty parantamaan merkittävästi inhalaatioformulaation pienpartikkeliannosta, mutta eri olosuhteiden välillä havaittiin eroja, jotka saattoivat johtua pintojen muokkaantumisesta. Olosuhteilla huomattiin olevan myös vaikutus säilytyksen aikaisiin muutoksiin.
Subject: dry powder inhaler
stability
Ostwald ripening
deliquescence
amorphous site
crystallization
jauheinhalaatio
säilyvyys
Ostwaldin kypsytys
vetistyminen
amorfinen rakenne
kiteyttäminen


Files in this item

Files Size Format View

There are no files associated with this item.

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record