Regulation of neural progenitor cell proliferation and fate by proteolytic pathways and inflammatory signals in the brain

Show full item record

Title: Regulation of neural progenitor cell proliferation and fate by proteolytic pathways and inflammatory signals in the brain
Author: Koivuniemi, Raili
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Biological and Environmental Sciences, Department of Biosciences, Genetics
University of Helsinki, Institute of Biomedicine
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Neural progenitor cells (NPCs) are present in the developing and adult neuroepithelium of the brain and are regulated by internal and external signals that influence neurogenesis and tissue homeostasis. NPCs are multipotent tissue stem cells that can arouse all neural cell types, including neurons and glial cells. In culture, NPCs grow preferentially as cell aggregates called neurospheres. This suggests that interactions between cells are essential to regulate NPC behavior and development. Interactions between cells may be facilitated by cell surface-attached proteases and their inhibitors that play an important role in development and during tissue remodeling after injury. Neuroinflammation, an innate immune response of the nervous system, is part of many neurodegenerative diseases. Neuroinflammation involves activation of microglia and production of proinflammatory cytokines. Inflammation may have negative effects on NPCs and thus, agents that protect NPCs could serve as a therapeutic potential for neuronal injuries and neurodegenerative diseases by enabling local tissue repair in the brain. The aim of this thesis was to study the regulation of NPC development by membrane-associated proteins and the effects of inflammation on NPCs. Glucocorticoid hormone (GH) levels increase in inflammation and after stress. GHs have previously been shown to decrease NPC proliferation and neurogenesis. We have studied the effects of a synthetic GH dexamethasone on the cytosolic membrane-associated and anti-apoptotic protein BRUCE, and how BRUCE affects NPC behaviour. In addition, we have studied the secretion of cytokine interferon-gamma (IFN-gamma) after microglial activation and further the influence of IFN-gamma on NPCs. To address the role of cell surface-associated protease inhibitors during NPC development, we have studied the expression and function of Kunitz type serine protease inhibitors HAI-1 and HAI-2 in NPCs. The results show that dexamethasone enhances degradation of BRUCE by the ubiquitin-proteasome system (UPS), which leads to decreased NPC proliferation. NPC division was negatively affected also by IFN-gamma produced by microglial cells as well as protease inhibitors HAI-1 and HAI-2. Moreover, IFN-gamma induced NPC cell death that was rescued by a neuropeptide PACAP. In the developing NPCs, HAI-1 and HAI-2 expression was increased by bone morphogenetic protein-2 (BMP-2) and BMP-4, which inhibited NPC proliferation and increased glial cell differentiation partly in a HAI-dependent manner. This thesis provides knowledge about interplay between immune cells and NPCs as well as developmental signaling systems, including proteolytic pathways, that affect NPC behaviour. In NPCs, proteolytic pathways may be regulated by external signals, like cytokines, from the neighboring cells. Proteolysis is involved also in the UPS that regulates the cell cycle machinery and thus, cell division. This thesis also deals with NPC survival, which is of importance for stem cell therapies. Knowledge of reciprocal effects of IFN-gamma and PACAP on NPCs is relevant when designing treatment for brain inflammation and disease.Aivojen kehityksen aikana lukuisat viestintäreitit solujen välillä sekä solun sisällä säätelevät hermoston kantasoluja. Hermoston kantasolut ovat niin kutsuttuja kudoskantasoluja, joilla on kyky uusiutua. Ne voivat myös erilaistua hermoston eri solutyypeiksi, kuten hermosoluiksi ja hermotukisoluiksi. Hermoston kantasolujen sijainti aivoissa vaikuttaa niiden kehittymiseen ja ne jakautuvat usein vain tietyssä mikroympäristössä, joka säätelee niiden erilaistumista. Viljelmässä hermoston kantasolut kasvavat aggregaatteina, mikä tukee niiden kasvua ja jakautumista viitaten solujen välisten vuorovaikutusten olevan tärkeitä niiden kehitykselle. Solujen välisiä vuorovaikutuksia voivat välittää esimerkiksi solun pinnalla sijaitsevat proteiinit. Tulehdus on läsnä monissa hermoston tautitiloissa. Aivojen tulehdusreaktioissa mikroglia-solut aktivoituvat ja erittävät tulehdusta edistäviä tulehdusvälittäjäaineita, kuten sytokiinejä, jotka välittävät elimistön immuunijärjestelmän vuorovaikutuksia. Hermoston kantasolut voivat olla vuorovaikutuksessa immuunijärjestelmän kanssa ja saattavat vähentää aivojen tulehdusvastetta. Aivojen tulehdusreaktioissa ja aivovaurioissa molekyylejä, jotka suojelevat hermoston kantasoluja, voitaisiin käyttää vaurion hoidossa lisäämään tuhoutuneen kudoksen uusiutumispotentiaalia. Väitöskirja tutkii hermoston kantasolujen jakautumista ja erilaistumista sekä sitä, miten eri tekijät, kuten sytokiinit ja solukalvoilla sijaitsevat proteiinit vaikuttavat näiden solujen kehittymiseen sekä niiden säätelyyn aivojen tulehdusreaktioissa. Väitöskirjatyö osoittaa, että hermoston kantasolujen pinnalla esiintyvät proteiinien pilkkoutumista säätelevät proteaasiestäjät ohjaavat sytokiinien säätelemänä näiden solujen jakautumista ja erilaistumista aivojen kehityksen aikana. Lisäksi proteasomihajotuksella on rooli hermoston kantasolujen säätelyssä vaikuttamalla jakautumisessa tarvittavien proteiinien ilmentymiseen. Väitöskirja myös osoittaa aivojen mikroglia-solujen vaikuttavan sytokiinien välityksellä hermoston kantasoluihin. Hermoston kantasolut ovat herkkiä tulehdusvälittäjäaineille, ja niiden jakautuminen saattaa häiriintyä hermoston tautitiloissa ja aivovaurion seurauksena. Siksi niiden kasvun ja jakautumisen säätely on tärkeää etenkin stressi- ja tulehdusreaktioissa ja myös suunniteltaessa kantasoluterapiaa.
URI: URN:ISBN:978-952-10-9002-8
Date: 2013-09-06
Subject: neurobiologia
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.

Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
dissertation_koivuniemi.pdf 1.563Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record