The effects of anticholinesterases and β-amyloid pathology on neurotrophin signaling in the mouse brain

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-10-9266-4
Title: The effects of anticholinesterases and β-amyloid pathology on neurotrophin signaling in the mouse brain
Author: Autio, Henri
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Pharmacy, Division of Pharmacology and Toxicology
Neuroscience Center, University of Helsinki
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Alzheimer s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder and the leading cause of dementia. One promising approach to tackle AD is the protection of neurons and restoration of synaptic connections with neurotrophic factors, such as nerve growth factor (NGF) and brain-derived neurotrophic factor (BDNF). The first aim of this study was to examine the effects of cholinesterase inhibitors (ChEi), the first-line drugs for AD, on Trk neurotrophin receptor activity in the mouse brain. We show that donepezil and galantamine, two clinically used ChEis, rapidly phosphorylated Trk receptors in the mouse hippocampus. Subsequent pharmacological studies suggest that cholinergic activation of Trk receptors required simultaneous stimulation of nicotinic and muscarinic acetylcholine receptors. Moreover, we report that drug-induced Trk receptor phosphorylation response was unaltered in Sortilin1-/- mice and Bdnf+/- mice, which show defects in anterograde transport and synaptic targeting of Trk receptors and BDNF signaling, respectively. Our results show that drugs commonly used to treat AD activate neurotrophin receptors in the mouse brain. In the second part of this work, we studied the molecular mechanisms underlying impairment of BDNF-TrkB signaling in a mouse model of AD. We discovered that Aβ accumulation in the APdE9 mouse model of early-onset familial AD resulted in an age-dependent increase in the levels of TrkB.T1, a dominant-negative form of TrkB in the brain. Furthermore, we detected aberrant accumulation of BDNF protein in the cortex of APdE9 mice. Moreover, we show that overexpression of TrkB.T1 and Bdnf gene deficiency aggravated the memory impairment in APdE9 mice, whereas overexpression of TrkB alleviated this memory deficit. These findings may in part explain the failure of synaptic plasticity in APdE9 mice and suggest that activation of TrkB signaling could alleviate memory impairment in patients with AD. Finally, we developed an assay to detect signaling of p75 neurotrophin receptor in vivo. We show that our assay detects p75 signaling in vitro and present our strategy to generate a p75 signaling reporter mouse based on the same methodology. Our knock-in mouse will enable accurate temporal and spatial localization of p75 activity in healthy, aging and injured nervous systems, and serve as a screening platform to discover novel drugs to inhibit the detrimental effects of p75 signaling.Alzheimerin taudin katsotaan saavan alkunsa β-amyloidiproteiinin (Aβ) liiallisesta kertymisestä aivoihin, mikä johtaa hermosolujen välisen tiedonvälityksen häiriintymiseen ja synapsiyhteyksien katoamiseen, sekä hermosolujen kuolemaan. Potilaalla sairaus ilmenee etenevänä muistitoimintojen heikentymisenä ja laaja-alaisena älyllisten toimintojen häiriönä. Tautiin ei ole olemassa parantavaa hoitoa, mutta yhtenä mahdollisena uusien lääkehoitojen kohteena pidetään hermoston kasvutekijöitä. Neurotrofiiniperheen hermoskasvutekijät ovat elimistön tuottamia proteiineja, jotka ylläpitävät hermosolujen toimintaa ja hyvinvointia. Neurotrofiinien suuri koko ja proteiinirakenne vaikeuttavat kuitenkin niiden käyttöä potilaiden hoidossa. Näin ollen suun kautta annosteltavat lääkeaineet, jotka aktivoisivat aivojen omaa kasvutekijäjärjestelmää, voisivat olla hyödyllisiä Alzheimerin taudin hoidossa. Tämän tutkimuksen yhtenä tavoitteena oli selvittää tavallisten Alzheimerin taudin hoidossa käytettävien lääkkeiden, antikoliiniesteraasien, vaikutuksia aivojen kasvutekijäjärjestelmän aktiivisuuteen hiirillä. Tutkimuksessa selvisi, että antikoliiniesteraasit donepetsiili ja galantamiini aktivoitavat neurotrofiinien vaikutuksia välittäviä Trk-reseptoreja muistin ja oppimisen kannalta keskeisessä aivojen osassa, hippokampuksessa. Jatkotutkimuksia tarvitaan ilmiön mekanismin ja merkityksen selvittämiseksi. Tutkimuksen toisessa osassa testasimme miten Aβ:n kertyminen vaikuttaa aivoperäisen hermokasvutekijän (BDNF) toimintaan Alzheimerin tautia mallintavilla muuntogeenisillä hiirillä. Samalla tutkimme kuinka BDNF-signaloinnin geneettinen manipuloiminen vaikuttaa muistin toimintaan kyseisessä tautimallissa. Aβ:n kertyminen aivoihin häiritsi kasvutekijäjärjestelmän toimintaa useilla eri tavoilla, jotka ovat omiaan pahentamaan muistisairauden oireita. BDNF:n toiminnan estäminen pahensi hiirten muistiongelmia, kun taas sen vahvistaminen vähensi niitä. Tutkimustuloksemme vahvistavat hermokasvutekijäjärjestelmän merkitystä Alzheimerin taudin lääkehoidon kohteena ja osoittavat, että järjestelmän aktivoiminen on mahdollista olemassa olevilla lääkeaineilla. Lisäksi väitöskirjan osana esitellään uudenlainen muuntogeeninen hiirimalli p75-neurotrofiinireseptorin aktiivisuuden havaitsemiseksi.
URI: URN:ISBN:978-952-10-9266-4
http://hdl.handle.net/10138/40751
Date: 2013-10-11
Subject: farmakologia
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
autio_dissertation.pdf 12.54Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record