Synaptic mechanisms of Hebbian and homeostatic plasticity driven by intrinsic activity in the developing hippocampus

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-10-9454-5
Title: Synaptic mechanisms of Hebbian and homeostatic plasticity driven by intrinsic activity in the developing hippocampus
Author: Huupponen, Johanna
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Biological and Environmental Sciences, Department of Biosciences, fysiologia ja neurotiede
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: The formation of synaptic connections in the brain is guided by genetic and activity-dependent mechanisms. The initial hard-wiring of the circuitry is followed by a phase during which connections are refined. During this process the genetic factors are less important and refinement is guided by electrical activity. However, the mechanisms underlying the activity-driven synaptic fine-tuning are still poorly understood. The features of electrical activity and the mechanisms of synaptic transmission differ in the developing networks as compared to those of the adult. Electrical activity in the developing networks comprises of intermittent, highly synchronous bursts of action potentials interleaved by more silent, asynchronous neuronal firing. In the hippocampus this immature-type electrical patternity coincides temporally with the intense synaptic reorganization. Moreover, there is a parallel, developmentally-regulated expression GluA4 subunit of AMPA-type ionotropic glutamate receptors in the hippocampal neurons. Despite frequent speculation on the relative importance of synchronous vs. asynchronous neuronal activity on the synaptic development in the brain, there have been no direct experiments to study this issue. In this thesis we have, for the first time, been able to experimentally dissect the roles of asynchronous vs. synchronous activity on synaptic refinement in the hippocampus. Specifically, we show that spontaneous synchronous activity is essential for the stabilization and maturation of immature CA3-CA1 synapses, and that network desynchronization leads to weakening of glutametergic transmission in the CA1 area. Plasticity changes caused by different endogenous activity patterns were strongly dependent on the synapse type (glutamatergic vs. GABAergic), the anatomical area (CA1 vs. CA3) and maturational stage of the neurons. In addition, the GluA4 was shown to be critical for both the Hebbian type and homeostatic plasticity mechanisms in developing glutamatergic synapses. In the absence of GluA4, the homeostatic regulation of the immature glutamatergic networks in response to manipulation of endogenous activity patterns was perturbed. Finally, GluA4 was shown to be necessary and sufficient for protein kinase A dependent long-term potentiation (LTP), typical of immature CA3-CA1 synapses. These data demonstrate the instrumental role of spontaneous synchronous activity and GluA4 AMPAR subunit expression in the formation and refinement of hippocampal synaptic networks.Aivojen hermosolujen välinen tiedonsiirto perustuu niiden välisiin synaptisiin yhteyksiin. Yksittäinen hermosolu voi olla synapsiyhteydessä useisiin satoihin tai tuhansiin muihin hermosoluihin. Osa näistä yhteyksistä on hermosolun toimintaa edistäviä (eksitoivia) ja osa estäviä (inhiboivia). Yksi aivojen keskeisimmistä ominaisuuksista on plastisuus, eli kyky muuttaa hermosolujen välisten synapsien määrää ja vahvuutta. Plastisuusmekanismit luovat molekulaarisen pohjan mm. oppimisen ja muistin solutason mekanismeille. Voimakas hermosolujen samanaikainen sähköinen aktiivisuus tai korkeataajuinen ärsytys johtaa yleensä kyseisten solujen välisen synapsiyhteyden vahvistumiseen (LTP, long-term potentiation), kun taas matalalla taajuudella toistuva ärsytys heikentää kyseisten solujen välisen kontaktin vahvuutta (LTD, long-term deprssion). Tätä ominaisuutta kutsutaan hebbiläiseksi plastisuudeksi. Yksittäisten synapsiyhteyksien liiallinen vahvistuminen tai heikkeneminen voi kuitenkin johtaa hermosolujen yliaktiivisuuteen tai totaaliseen hiljaisuuteen. Näitä ääripäitä välttääkseen aivot käyttävät ns. tasapainottavia eli homeostaattisia plastisuusmekanismeja, jotka muuttavat hermosolujen yhteyksiä niin, että yksittäisten synapsien vahvuuserot ja erojen sisältämä informaatio säilyvät. Sekä hebbiläiset että homeostaattiset plastisuusmekanismit ovat tärkeitä jo varhaiskehityksen aikana ensimmäisten hermosolujen yhteyksien muodostuessa. Aluksi synapsien muodostus on runsasta ja ensimmäisten yhteyksien muodostumista seuraa niiden testaus ja hienosäätö, jonka aikana tarpeelliset synapsit vahvistuvat ja tarpeettomat poistetaan. Tätä hienosäätöä ja siihen tarvittavia plastisuusmekanismeja ohjaa hermosolujen sähköinen aktiivisuus. Kaikkien nisäkäsaivojen varhaiskehitykselle on ominaista spontaani eli sisäsyntyinen sähköinen aktiivisuus. Tälle aktiivisuudelle on tyypillistä hermosolujen samanaikaisen (synkronisen) aktiivisuuden muodostamat hermoverkkoryöpyt, joilla on uskottu olevan tärkeä rooli synapsiyhteyksien hienosäädössä ja aivojen kehitykselle sopivan sähköisen aktiivisuustason ylläpidossa. Synaptiseen plastisuuteen liittyvien solutason mekanismien sekä hermoverkkoryöppyjen merkitys synaptisten kontaktien synnyssä varhaiskehityksen aikana on kuitenkin ollut tähän asti epäselvää. Tärkein aivojen viestien välitystä edistävä synapsissa vaikuttava välittäjäaine on glutamaatti. Tässä väitöskirjatyössä on ensimmäistä kertaa osoitettu, että sisäsyntyiset hermoverkkoryöpyt ohjaavat aivojen viestinvälitystä edistävien glutamaattivälitteisten synapsien kehitystä hippokampuksessa. Ilman synkronista aktiivisuutta glutamaattivälitteinen aktiivisuus heikkenee ja toimimattomien ns. hiljaisten synapsien määrä kasvaa. Glutamaatin vapautumisen aikaansaama viestinvälitys synapsissa perustuu sen vastaanottajasolun synapsin solukalvolla sijaitsevien reseptorimolekyylien aktivaatioon. Väitöskirjassa osoitettiin myös, että synapsien kehityksen solutason mekanismit riippuvat tietyn glutamaattireseptorin, 1-amino-3-hydroksi-5-metyyli-iso-oksatsoli-4-propionaatti (AMPA)-reseptorin, alayksikön, GluA4, ilmentymisestä. Tämän alayksikön ilmentyminen hippokampuksessa katoaa samaan aikaan sisäsyntyisen aktiivisuuden kanssa ja se korvataan muilla alayksiköillä aikuisissa aivoissa. GluA4:n ohimenevän ilmentymisen fysiologista merkitystä ei ole aikaisemmin tiedetty. Nykykäsityksen mukaan alttius monille hermostoperäisille sairauksille saattaa juontaa juurensa jo keskushermoston varhaiskehityksen aikaisista häiriöistä. Tässä väitöskirjassa tutkittua sisäsyntyistä spontaania aktiivisuutta havaitaan ihmissikiöillä viimeisen raskauskolmanneksen aikana. Tulosten perusteella voidaan olettaa, että jo pienet häiriöt aivojen spontaanissa aktiivisuudessa voivat aiheuttaa merkittäviä muutoksia hermosolujen synapsiyhteyksien muodostumisessa. Häiriö voi olla esimerkiksi alkoholin tai lääkeaineiden aiheuttama. Väitöskirjassa löydetyt synapsiyhteyksien kehitysmekanismit ja niiden muutokset auttavat ymmärtämään tiettyjen kehitysperäisten keskushermostosairauksien syntymekanismeja.
URI: URN:ISBN:978-952-10-9454-5
http://hdl.handle.net/10138/42077
Date: 2013-12-13
Subject: neurotiede
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
Huupponen_Thesis.pdf 6.288Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record