Molecular Genetics of Kallmann Syndrome and Constitutional delay of growth and puberty in Finland

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-10-9847-5
Title: Molecular Genetics of Kallmann Syndrome and Constitutional delay of growth and puberty in Finland
Author: Vaaralahti, Kirsi
Other contributor: Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta, biolääketieteen laitos
Helsingfors universitet, medicinska fakulteten, biomedicinska institutionen
University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Biomedicine, Physiology
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2014-05-09
Language: en
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-10-9847-5
http://hdl.handle.net/10138/44026
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Puberty is governed by ~2000 hypothalamic gonadotropin-releasing hormone (GnRH) neurons. GnRH neurons originate from the neural crest and from the olfactory placode. From the olfactory placode GnRH neurons migrate to the hypothalamus along the axons of developing olfactory nerves. Defects in GnRH neuron development, migration or in GnRH secretion or action cause congenital hypogonadotropic hypogonadism (HH), which is a rare developmental disorder characterised by delayed or absent puberty. If HH appears with defects in sense of smell, the condition is termed Kallmann syndrome (KS). Clinical and genetic features of KS and congenital HH with normal sense of smell (normosmic HH) are heterogeneous. Only for ~35% of congenital HH patients a molecular genetic diagnosis can be given. The most common cause of delayed puberty is constitutional delay of growth and puberty (CDGP). CDGP is a variant of the normal spectrum of pubertal timing and is characterized by first pubertal signs appearing at an age that is 2.0 standard deviations above the mean age for pubertal onset. The genetic background of CDGP is unknown. The aim of this thesis study was to characterize the molecular genetic features of KS patients in Finland. We also investigated whether mutations in known holoprosencephaly (HPE) or septo-optic dysplasia (SOD) genes could underlie some cases of KS. In addition, we investigated the role of congenital HH genes in CDGP. Thirty-four subjects with KS (6 females, 28 males) were screened for mutation(s) in genes involved in development and/or migration of GnRH neurons and in which mutations are known to cause KS: KAL1, FGFR1, FGF8, PROK2, PROKR2, CHD7, WDR11, and SOX10. The effects of FGFR1 missense mutations G48S, R209H, and E670A on receptor function were analysed in vitro. Patients remaining without identified molecular genetic cause in established KS genes were also screened for mutation in SOX2, SHH, SIX3, TGIF1, TDGF1, FOXH1, and GLI2, in which mutations are known to cause HPE or SOD (SOX2). Furthermore, GNRHR, FGFR1, TAC3, and TACR3 were screened in 146 subjects with CDGP (TAC3 and TACR3 in females only). Out of 34 KS patients, 15 got a molecular genetic diagnosis. Nine patients (5 females, 4 males) had an FGFR1 mutation, three males had a KAL1 mutation, one male of Iraqi origin carried a homozygous PROKR2 mutation, one male with CHARGE (coloboma, heart defects, choanal atresia, retarded growth and development, genital abnormalities, and ear anomalies) syndrome associated features had a CHD7 mutation, and one male with KS and deafness carried a de novo SOX10 mutation. FGFR1 missense mutants G48S and E670A displayed impaired mitogen-activated protein kinase signalling in vitro. One male KS patient carried heterozygous missense variants in GLI2 and in SIX3. One male subject with CDGP carried a previously undescribed heterozygous deletion in GNRHR, which segregated with delayed puberty in his family. In conclusion, KS is a male predominant condition. 44% of KS patients received a molecular genetic diagnosis. A clear difference was seen in the distribution of molecular genetic diagnoses in this study and in those reported previously, as the leading molecular genetic cause of KS, mutation in FGFR1, accounted for 26% of the cases, and mutations in PROK2 and PROKR2 were almost completely absent. Also, a significantly higher proportion of women (83%) carried an FGFR1 mutation compared with men (14%). Considerable genotypic and phenotypic overlap is seen between KS, Waardenburg syndrome and CHARGE syndrome. Therefore hearing impairment and/or ear anomalies in KS patient should be considered as an indication for both CHD7 and SOX10 molecular analyses and, in case of identified mutation the possibility of more severely affected future children should be taken under consideration. Mutations in known HPE genes are not a common cause for KS in Finland. Finally, mutations in FGFR1, GNRHR, TAC3 or TACR3 are not a common cause of CDGP.Synnynnäinen hypogonadotrooppinen hypogonadismi (HH) on harvinainen viivästyneen tai puuttuvan murrosikäkehityksen syy. Synnynnäinen HH aiheutuu sukupuolihormonien puutteesta, mikä on seurausta gonadotropiineja vapauttavan hormonin, GnRH:n, vajeesta. Synnynnäistä HH:ta sairastavat potilaat on perinteisesti luokiteltu kahteen ryhmään sen perusteella onko heillä HH:n lisäksi alentunut tai puuttuva hajuaisti (Kallmannin oireyhtymä, KS) vai normaali hajuaisti (normosminen HH, nHH). Synnynnäinen HH on sekä kliinisesti että geneettisesti erittäin heterogeeninen. Vaikka geenejä, joissa mutaatiot aiheuttavat synnynnäistä HH:ta on tähän mennessä tunnistettu jo useita, vain alle puolelle potilaista kyetään antamaan molekyyligeneettinen diagnoosi. Yleisin viivästyneen murrosikäkehityksen syy on konstitutionaalinen viivästynyt murrosikä (constitutional delay of growth and puberty, CDGP). CDGP on normaalin murrosiän ajoittumisen ääripää, ja sille on tyypillistä että ensimmäiset murrosiän merkit ilmaantuvat keskimääräistä myöhäisemmällä iällä. CDGP on ainakin osittain geneettisesti määritelty, mutta toistaiseksi geenit sen taustalla ovat vielä selvittämättä. Tässä väitöskirjatutkimuksessa saatiin uutta tietoa suomalaisten KS-potilaiden geneettisistä piirteistä. Tutkimuksessa selvitettiin myös, aiheuttavatko mutaatiot tunnetuissa holoprosenkefalia (HPE) -geeneissä KS:aa. Lisäksi tutkittiin aiheuttavatko mutaatiot GNRHR-, FGFR1-, TAC3- ja TACR3-geeneissä CDGP:tä. KS-potilaista 44% sai molekyyligeneettisen diagnoosin. Yleisin KS:n syy Suomessa oli mutaatio FGFR1-geenissä (26%), kun taas muualla maailmassa yleiset PROK2- ja PROKR2-mutaatiot puuttuivat miltei kokonaan. Huomattavasti suurempi osa naisista kantoi FGFR1-mutaatiota (83%) verrattuna miehiin (14%). Kolmella miehellä, joilla kaikilla oli vaikea ilmiasu, oli mutaatio KAL1-geenissä. Yhdellä miehellä, jolla oli KS:n lisäksi CHARGE-syndroomalle tyypillisiä piirteitä, oli mutaatio CHD7-geenissä ja yhdellä miehellä, jolla oli KS:n lisäksi kuulovamma, oli mutaatio SOX10-geenissä. Koska KS:n, CHARGE syndrooman ja Waardenburgin syndrooman ilmiasuissa ja genetiikassa on osittain samoja piirteitä, tulisi sekä CHD7- että SOX10-geenit seuloa kaikilta niiltä KS-potilailta, joilla on liitännäisoireena kuulovamma ja/tai korvan epämuodostuma. Mikäli näistä geenistä löytyy mutaatio, tulisi potilaiden tulevien lasten mahdollisesti vakavampi ilmiasu ottaa huomioon ja tarjota perinnöllisyysneuvontaa. Mutaatiot tunnetuissa HPE-geeneissä eivät ole yleinen KS:n syy Suomessa, ainoastaan yhdeltä miespotilaalta löydettiin harvinaiset variantit sekä GLI2- että SIX3-geeneistä. Yhdeltä CDGP potilaalta löydettiin aiemmin kuvaamaton mutaatio GNRHR-geenistä, mutta mutaatiot GNRHR-, FGFR1-, TAC3- ja TACR3-geeneissä eivät ole CDGP:n yleinen syy.
Subject: lääketieteellinen genetiikka
Rights: Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
vaaralahti_dissertation.pdf 2.295Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record