SYDÄMEN HYPERTROFIAN JA KROONISEN VAJAATOIMINNAN FARMAKOLOGINEN HOITO Pro gradu – tutkielma Heikki Matikainen Helsingin yliopisto Farmasian tiedekunta Farmakologian ja toksikologian osasto Joulukuu 2011 HELSINGIN YLIOPISTO ? HELSINGFORS UNIVERSITET???UNIVERSITY OF HELSINKI Tiedekunta ? Fakultet ??Faculty Farmasian tiedekunta Osasto ? Sektion ??Department Farmakologian ja toksikologian osasto Tekijä???Författare???Author Matikainen Heikki Tapani Työn nimi?? Arbetets titel???Title Sydämen hypertrofian ja kroonisen vajaatoiminnan farmakologinen hoito Oppiaine ? Läroämne???Subject Farmakologia Työn laji?? Arbetets art???Level Pro gradu - tutkielma Aika?? Datum???Month and year Joulukuu 2011 Sivumäärä?? Sidoantal???Number of pages 101 Tiivistelmä?? Referat???Abstract Sydämen krooninen vajaatoiminta on merkittävä maailmanlaajuinen ongelma. Se on erilaisten sydän- ja verisuonisairauksien aiheuttama monimuotoinen oireyhtymä. Sydämen vasemman kammion hypertrofia eli sydämen seinämien paksuuntuminen on yksi keskeinen tekijä, joka voi olla sydämen vajaatoiminnan taustalla. Kohonnut verenpaine on yleisin syy, joka johtaa sydänlihaksen paksuuntumiseen. Tämä johtaa sydämen pumppaustoiminnan häiriintymiseen, erilaisten neurohormonaalisten mekanismien aktivaatioon ja edelleen sydämen vajaatoimintaan. Sydämen vajaatoiminnan neurohormonaalisista mekanismeista tärkeimmät ovat reniini-angiotensiini-aldosteroni-järjestelmän ja sympaattisen hermoston aktivaatio, sydämen rakenteiden uudelleenmuovautuminen, sydänlihassolujen apoptoosi ja systeeminen tulehdustila. Sydämen hypertrofiaa ja sen syntymistä pyritään estämään kohonneen verenpaineen lääkehoidolla. Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmällä on keskeinen merkitys sydämen vajaatoiminnassa. Sydämen vajaatoiminnan ennusteeseen vaikuttavista lääkeaineista angiotensiinikonvertasin estäjät (ACE- estäjät) ovat säilyttäneet johtoasemansa jo vuosikymmenten ajan. Angiotensiinireseptoreiden salpaajien (AT1-salpaajien) odotettiin syrjäyttävän ACE-estäjät sydämen vajaatoiminnan hoidossa, mutta toistaiseksi niitä pidetään vain vaihtoehtoisina lääkkeinä. Sympaattisen hermoston aktivaatiota vähentävät ?-salpaajat ovat vakiinnuttaneet asemansa toiseksi tärkeimpänä lääkeryhmänä. Diureetit ovat paljon käytetty lääkeaineryhmä sydämen vajaatoiminnan hoidossa, mutta niistä ainoastaan aldosteroniantagonisteilla on tutkitusti ennustetta parantavaa vaikutusta. Kroonisen vajaatoiminnan hoidossa käytetään edelleen myös digoksiinia. Tulevaisuudessa sydämen vajaatoiminnan ennusteeseen vaikuttavia lääkeaineita voivat olla reniinin estäjät, neutraaliendopeptidaasin estäjät, vasopressiinin antagonistit tai inflammatroisiin sytokiineihin vaikuttavat molekyylit. Erikoistyön kokeellisessa osiossa tarkoituksena oli tutkia sydämen hypertrofian kehittymistä vatsa-aortta kuristetuilla rotilla ja kalsiumherkistäjä levosimendaanin sekä AT1-salpaaja valsartaanin vaikutuksia hypertrofian kehittymiseen. Kokeellisessa osiossa arvioitiin myös sydämen hypertrofian ja vajaatoiminnan jyrsijämallina käytetyn vatsa-aortan kuristuksen (koarktaation) toimivuutta ja vaikutuksia ultraäänen avulla määritettyihin kardiovaskulaarisiin parametreihin. Vatsa-aortta kuristettiin munuaisvaltimoiden yläpuolelta. Kuristus saa aikaan verenpaineen kohoamisen ja sydämen työtaakan lisääntymisen. Pitkittyessään tila johtaa sydänlihaksen hypertrofiaan ja vajaatoimintaan. 64 eläintä jaettiin ryhmiin, siten että jokaiseen ryhmään tuli kahdeksan eläintä. Ryhmistä kolmelle annettiin lääkeaineena levosimendaania kolmella eri päiväannoksella (0,01 mg/kg; 0,10 mg/kg; 1,00 mg/kg) ja kolmelle valsartaania kolmella eri päiväannoksella (0,10 mg/kg; 1,00 mg/kg; 10,00 mg/kg) juomaveden mukana. Lääkitys aloitettiin leikkauksen jälkeen ja jatkettiin kahdeksan viikon ajan. Kardiovaskulaariset parametrit, kuten isovolumetrinen relaksaatioaika (IVRT), vasemman kammion läpimitta systolessa ja diastolessa sekä seinämäpaksuudet, ejektiofraktio (EF), supistuvuusosuus (FS), minuuttitilavuus (CO) ja iskutilavuus (SV) määritettiin kahdeksan viikon kuluttua leikkauksesta ultraäänitutkimuksen avulla. Lisäksi määritettiin eläinten sydämen paino suhteessa ruumiin painoon. Tuloksia verrattiin ilman lääkehoitoa olleeseen koarktaatioryhmään. Eläinmallin toimivuutta arvioitiin vertaamalla koarktaatioryhmän tuloksia sham-operoidun ryhmän tuloksiin. Levosimendaanilla havaittiin työssä sydämen systolista toimintaa parantava vaikutus. Tämä näkyi tendenssinä parantaa ejektiofraktioita ja vasemman kammion supistuvuusosuuksia. Sydämen diastoliseen toimintaan ei kummallakaan lääkeaineella ollut merkittävää vaikutusta. Diastolista toimintaa arvioitiin isovolumetrisen relaksaatioajan muutoksilla. Sydämen hypertrofian kehittymiseen ei kummallakaan lääkeaineella ollut merkittävää vaikutusta. Eläinmallin todettiin mallintavan hyvin sydämen hypetrofiaa ihmisellä, mutta ei niinkään sydämen vajaatoimintaa. Avainsanat???Nyckelord???Keywords levosimendaani, valsartaani, sydämen vajaatoiminta, sydämen hypertrofia, ultraäänitutkimus Säilytyspaikka???Förvaringställe???Where deposited Muita tietoja???Övriga uppgifter???Additional information Tutkielman ohjaajat: Raimo K Tuominen, LKT, Prof. Ken A Lindstedt, Dos. HELSINGIN YLIOPISTO ? HELSINGFORS UNIVERSITET???UNIVERSITY OF HELSINKI Tiedekunta ? Fakultet ??Faculty Faculty of Pharmacy Osasto ? Sektion ??Department Department of Pharmacology and Toxicology Tekijä???Författare???Author Matikainen Heikki Tapani Työn nimi?? Arbetets titel???Title Pharmacological Treatment of Cardiac Hypertrophy and Chronic Heart Failure Oppiaine ? Läroämne???Subject Pharmacology Työn laji?? Arbetets art???Level Master´s thesis Aika?? Datum???Month and year December 2011 Sivumäärä?? Sidoantal???Number of pages 101 Tiivistelmä?? Referat???Abstract Chronic heart failure is a major worldwide health problem. It is a complex and severe syndrome caused by different kinds of cardiovascular diseases. Cardiac hypertrophy is frequently caused by hypertension and can lead to abnormality in heart contraction, activation of many neurohumoral mechanism and heart failure. The most important neurohormonal mechanisms of heart failure are activation of sympathetic nervous system and the renin-angiotensin-aldosterone system, insufficiently contracting left ventricle, cardiac remodeling and myocyte loss owing to apoptosis. Antihypertensive drug treatment is often used to prevent or decelerate progression of cardiac hypertrophy. Activation of the renin-angiotensin-aldosterone system plays a major role in heart failure. During the past decades angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEIs) have been used as firstline treatment of heart failure. ACEI treatment has been shown to reduce mortality associated with chronic heart failure and improve prognosis of the disease. Angiotensin receptor blockers (ARBs) were expected to replace ACEIs in the treatment of heart failure but for the present they are only an alternative to ACEIs. Beta-blocking agents which reduce activation of sympathetic nervous system have established themself as the second most important treatment of heart failure. Diuretics are widely used as the treatment of heart failure but only aldosterone antagonists has been shown to improve prognosis of the disease. Also digoxin is still used in the treatment of chronic heart failure. In the future renin inhibitors, neutral endopeptidase inhibitors, vasopressin antagonists and molecules that affect inflammatory cytokines could potentially be capable of improving the prognosis of chronic heart failure patients. The major object in the present study was to investigate development of left ventricular hypertrophy induced by abdominal aorta banding in male Wistar rats and prevention of hypertrophy by calcium sensitizer levosimendan and angiotensin II receptor blocker valsartan. Also functionality of abdominal aorta banding as a rodent model of cardiac hypertrophy and heart failure was estimated. Abdominal aorta was constricted above the right renal arteries. That leads to pressure overload and increase in cardiac load. Heart response to pressure overload by hypertrophy in the form of wall thickening. 64 rats were assigned to different groups, each having eight rats. Three of the groups were treated with levosimendan with different daily doses (0,01 mg/kg; 0,10 mg/kg; 1,00 mg/kg) and three of the groups were treated with valsartan with different daily doses (0,10 mg/kg; 1,00 mg/kg; 10,00 mg/kg) via drinking water for eight weeks after the surgery. Sham-operated group underwent the same surgical procedures without constriction of the aorta. All the groups were compared to abdominal aorta banded group without any medical treatment. Cardiovascular parameters such as isovolumic relaxation time (IVRT), left ventricle end-systolic (ESD) and end-diastolic (EDD) dimensions, ejection fraction (EF), fractional shortening (FS), cardiac output (CO), stroke volume (SV), interventricular septum (IVS) and posterior wall (PW) thickness were measured eight weeks after the surgery by using cardiac ultrasound. In the present study levosimendan slightly improved systolic function of the heart. Improvement of the systolic function was seen in a tendency to improve ejection fraction and fractional shortening in abdominal aorta banded rats compared to abdominal aorta banded rats without medical treatment. Neither levosimendan nor valsartan affected diastolic function of heart. Diastolic function was measured by isovolumic relaxation time. Neither levosimendan nor valsartan had significant effect on development of cardiac hypertrophy. Cardiac hypertrophy was estimated by measuring heart weight-to-body weight ratio (HW/BW), left ventricular wall thicknesses and left ventricular internal dimensions in systole and diastole. The present study indicates that outflow constriction by aortic banding is clearly a model of cardiac hypertrophy but not of heart failure. Avainsanat???Nyckelord???Keywords levosimendan, valsartan, heart failure, left ventricular hypertrophy, cardiac ultrasound Säilytyspaikka???Förvaringställe???Where deposited Muita tietoja???Övriga uppgifter???Additional information Supervisors: Raimo K Tuominen, MD, PhD Ken A. Lindstedt, PhD, Adj. Prof. ALKUSANAT Tämä opinnäytetyö sai alkunsa syksyllä 2008 Orionin nonkliinisen kardiovaskulaarisen tutkimuksen osastolla. Monien erilaisten ja odottamattomien vaiheiden jälkeen kokeellinen osuus suoritettiin loppuun Biomedicum Helsingin farmakologian osastolla keväällä 2009. Opinnäytetyö saatettiin lopulliseen päätökseensä kirjallisen työn osalta Viikin tiedekirjastossa joulukuussa 2011. Haluan lämpimästi kiittää dosentti Ken Lindstedtiä opinnäytetyöni ohjaamisesta ja kommentoimisesta kirjoitustyötä tehdessäni. Erittäin suuret kiitokset LT Hanna Leskiselle asiantuntevasta opastuksesta sekä kokeellista osuutta suorittaessani että kirjoitustyötä tehdessäni. Kiitokset myös Helsingin yliopiston Farmasian tiedekunnan Farmakologian ja toksikologian osaston professorille, LKT Raimo K Tuomiselle opinnäytetyöni ohjaamisesta ja kommentoinnista kirjoitustyötä tehdessäni. Haluan kiittää myös Orionin entisen nonkliinisen kardiovaskulaarisen tutkimuksen osaston henkilökuntaa käytännön työn ohjaamisesta ja opetuksesta kokeellista osuutta suorittaessani. Erityiskiitos kuuluu rakkaalle vaimolleni Leenulle tuesta kirjoitustyön aikana ja arvokkaasta lastenhoitotyöstä kotona, mikä osaltaan mahdollisti tämän opinnäytetyön loppuunsaattamisen. Kiitokset myös ihanille lapsillemme Liinalle, Aatulle ja Eemille siitä vastapainosta, jonka he antoivat opinnäytetyön kirjoitukselle. Lopuksi haluan kiittää vielä omia vanhempiani siitä suuresta rakkaudesta ja tuesta, jota olen saanut kokea niin lapsuus- kuin opiskeluaikanakin. Kiitokset myös kaikille sisaruksilleni yhteisistä kokemuksistamme. 9.12.2011 Heikki Matikainen I KIRJALLINEN OSA - SYDÄMEN HYPERTROFIAN JA KROONISEN VAJAATOIMINNAN FARMAKOLOGINEN HOITO 1 JOHDANTO .............................................................................................................1 1.1 Sydämen ja verenkiertoelimistön rakenne ........................................................3 1.2 Sydämen toimintakierto ...................................................................................5 1.3 Sydämen pumppaustoiminnan säätely ..............................................................7 1.4 Sydämen hypertrofia ...................................................................................... 10 1.4.1 Määritelmä ja esiintyvyys ..................................................................... 10 1.4.2 Hypertrofian patofysiologiaa ................................................................ 11 1.5 Sydämen vajaatoiminta .................................................................................. 13 1.5.1 Määritelmä ja esiintyvyys ..................................................................... 13 1.5.2 Sydämen vajaatoiminnan patofysiologiaa ............................................. 15 2 SYDÄMEN HYPERTROFIAN JA KROONISEN VAJAATOIMINNAN FARMAKOLOGINEN HOITO .............................................................................. 17 2.1 Verenpainelääkehoidon vaikutus vasemman kammion hypertrofiaan ............. 19 2.2 Diureetit ........................................................................................................ 21 2.3 Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään vaikuttavat lääkeaineet .......... 26 2.4 Sympaattiseen hermojärjestelmään vaikuttavat lääkeaineet ............................ 32 2.5 Inotrooppiset lääkeaineet ............................................................................... 34 2.6 Muut lääkeaineet ........................................................................................... 39 3 SYDÄMEN VAJAATOIMINNAN LÄÄKEHOIDON UUSIA MAHDOLLISUUKSIA .......................................................................................... 41 3.1 Reniininestäjät ............................................................................................... 42 3.2 Antihistamiinit ............................................................................................... 43 3.3 Tuumorinekroositekijä alfan estäjät ............................................................... 44 3.4 Interleukiinit .................................................................................................. 46 3.5 Endoteliiniantagonistit ................................................................................... 48 3.6 Statiinit .......................................................................................................... 49 3.7 Vasopressiinin antagonistit ............................................................................ 51 3.8 Natriureettiset peptidit ................................................................................... 51 4 YHTEENVETO...................................................................................................... 53 II KOKEELLINEN OSA - LEVOSIMENDAANIN JA VALSARTAANIN VAIKUTUKSET SYDÄMEN HYPERTROFIAN JA VAJAATOIMINNAN KEHITTYMISEEN VATSA-AORTTA KURISTETUILLA ROTILLA 1 JOHDANTO ........................................................................................................... 55 2 MATERIAALIT JA MENETELMÄT .................................................................... 59 2.1 Koe-eläimet ................................................................................................... 59 2.2. Koe-eläinmalli ............................................................................................... 60 2.3 Tutkittavat lääkeaineet ................................................................................... 62 2.4 Ultraäänitutkimus ja - laitteisto ...................................................................... 64 2.5 Kudosnäytteet ................................................................................................ 69 3 TULOKSET ........................................................................................................... 70 3.1 Tulosten esittely............................................................................................. 70 3.2 Isovolumetrinen relaksaatioaika ..................................................................... 72 3.3 Vasen kammio ............................................................................................... 73 3.4 Sydämen paino suhteutettuna ruumiin painoon .............................................. 75 3.5 Muut tutkitut parametrit ................................................................................. 76 4 TULOSTEN TARKASTELU ................................................................................. 78 4.1 Koarktaation vaikutus kardiovaskulaariisin parametreihin ja eläinmallin toimivuus ....................................................................................................... 78 4.2 Levosimendaani ............................................................................................. 80 4.3 Valsartaani..................................................................................................... 82 4.4 Levosimendaanin ja valsartaanin vertailu ....................................................... 83 5 YHTEENVETO...................................................................................................... 84 KIRJALLISUUSLUETTELO KÄYTETYT LYHENTEET A-Aalto = Eteissupistuksen aiheuttaman veren virtauksen muodostama virtausintegraali ACE = Angiotensiinikonvertaasientsyymi ACE-estäjä = Angiotensiinikonvertaasin estäjä ANP = A-tyypin natriureettinen peptidi ASA = Asetyylisalisyylihappo, aspiriini AT1 = Angiotensiini II:n tyypin 1 reseptori AT2 = Angiotensiini II:n tyypin 2 reseptori AT4 = Angiotensiini II:n tyypin 4 reseptori BNP = B-tyypin natriureettinen peptidi cAMP = Syklinen adenosiinimonofosfaatti cGMP = Syklinen guanosiinimonofosfaatti CO = Sydämen minuuttitilavuus CT-1 = Kardiotropiini-1 E-Aalto = Hiippaläpän avautumisen jälkeinen veren varhaisen virtauksen muodostama virtausintegraali EDV = Vasemman kammion loppudiastolinen tilavuus EF = Ejektiofraktio, sydämen iskutilavuuden osuus kammiolepotilavuudesta EKG = Elektrokardiografia ESV = Vasemman kammion loppusystolinen tilavuus ETA = Tyypin A endoteliinireseptori ETB = Tyypin B endoteliinireseptori ET-1 = Endoteliini 1 FS = Vasemman kammion sisähalkaisijan muutos systolen ja diastolen välillä GCA = Natriureettisten peptideiden tyypin A solukalvoreseptori H1 = Histamiinin tyypin 1 reseptori H2 = Histamiinin tyypin 2 reseptori H3 = Histamiinin tyypin 3 reseptori HR = Sydämen syketaajuus HW = Sydämen paino HW/BW = Sydämen paino suhteutettuna ruumiin painoon IL-1 = Interleukiini 1 IL-1-h = Interleukiini 1-h IL-6 = Interleukiini 6 IL-18 = Interleukiini 18 IVRT = Isovolumetrinen relaksaatioaika IVSTd = Kammioväliseinän paksuus diastolessa IVSTs = Kammioväliseinän paksuus systolessa LKW = Vasemman munuaisen paino LKW/BW = Vasemman munuaisen paino suhteutettuna ruumiin painoon LVIDd = Vasemman kammion sisähalkaisija diastolessa LVIDs = Vasemman kammion sisähalkaisija systolessa LVPWTd = Vasemman kammion ulkoseinämän paksuus diastolessa LVPWTs = Vasemman kammion ulkoseinämän paksuus systolessa MAS = Angiotensiini 1-7 peptidin reseptori MR = Mineralokortikoidireseptori Na+, K+-ATPaasi = Adenosiinitrifosfataasi, natriumpumppu NPRA = Natriureettisten peptidien tyypin A solukalvoreseptori QRS-kompleksi = Kammioiden depolarisaatio elektrokardiografiassa RAA-järjestelmä = Reniini-angiotensiini-aldosteroni-järjestelmä sTNFR = Tuumorinekroositekijä alfan verenkierrossa oleva liukoinen reseptori SV = Sydämen iskutilavuus TNF-? = Tuumorinekroositekijä alfa TNRF-1 = Tuumorinekroositekijä alfan tyypin 1 reseptori TNRF-2 = Tuumorinekroositekijä alfan tyypin 2 reseptori TNFmRNA = Tuumorinekroositekijä alfan lähetti-ribonukleiinihappo 1 I KIRJALLINEN OSA - SYDÄMEN HYPERTROFIAN JA KROONISEN VAJAATOIMINNAN FARMAKOLOGINEN HOITO 1 JOHDANTO Sydämen vajaatoiminta on merkittävä maailmanlaajuinen ongelma. On arvioitu, että 23 miljoonalla ihmisellä maailmassa on sydämen vajaatoimintaa (Jessup ja Brozena 2003). Kokonaispopulaatiossa sydämen vajaatoiminnan esiintyvyys on noin 1,5 - 2 % ja vanhuksilla 5 - 10 %. Sydämen vajaatoiminta tulee myös kalliiksi terveydenhuoltojärjestelmälle. Euroopassa noin 1 - 2 % terveydenhuoltomenoista kuluu sydämen vajaatoiminnan hoitoon. Kyse on myös erittäin vakavasta sairaudesta. Framinghamin tutkimuksessa kolmasosa potilaista menehtyi kahdessa vuodessa oireiden ilmaantumisesta ja kuuden vuoden kuluttua kuolleisuus oli 82 % miehillä ja 67 % naisilla (Levy ym. 1988). Sydämen vajaatoiminta voi olla kroonista tai alkaa äkillisesti, jolloin puhutaan akuutista sydämen vajaatoiminnasta. Krooninen ja akuutti vajaaoiminta eroavat toisistaan oireyhtymän kehittymisen kestoajan lisäksi myös syntymekanismeiltaan ja hoidollisesti. Krooninen sydämen vajaatoiminta alkaa yleensä hitaasti, vaikeutuu vähitellen ja kuolleisuus siihen on suuri (Jessup ja Brozena 2003). Krooninen vajaatoiminta johtuu 90 %:lla potilaista sepelvaltimotaudista, kohonneesta verenpaineesta, läppäviasta tai näiden yhdistelmästä (Foo ym. 2005). Akuutti vajaatoiminta voi kehittyä ennalta arvaamatta muutamassa tunnissa esimerkiksi sydäninfarktin yhteydessä. Se voi ilmaantua myös hitaammin, päivien kuluessa esimerkiksi sydänlihassairauden (kardiomyopatia) aiheuttamana. Akuutissa vajaatoiminnassa sydämen toimintojen äkillinen pettäminen edellyttää aina kiireellistä tutkimusta ja hoidon aloittamista. Pääsääntöisesti lääkehoito annetaan akuutissa vajaatoiminnassa suonensisäisesti ja tavoitteena on elintoimintojen turvaaminen. Kroonisen vajaatoiminnan lääkehoidon tavoitteena on oireiden lievittäminen, fyysisen suorituskyvyn parantaminen, elämänlaadun kohentaminen ja ennusteen parantaminen. Sydämen vajaatoiminta voidaan luokitella luonteensa perusteella myös systoliseksi tai diastoliseksi. Systolisesta vajaatoiminnasta puhutaan, kun oireiden syynä on vasemman kammion heikentynyt 2 supistuminen. Diastolinen vajaatoiminta johtuu vasemman kammion puutteellisesta täyttymisestä. Sydämen vasemman kammion hypertrofialla tarkoitetaan vasemman kammion seinämien paksuuntumista. Patofysiologiset mekanismit, jotka johtavat sydämen vasemman kammion hypertrofiaan tunnetaan toistaiseksi puutteellisesti. Kohonnut verenpaine on yleisin sairaus, jossa sydämen vasemman kammion hypertrofiaa esiintyy ja verenpaineen nousun tiedetäänkin lisäävän vasemman kammion hypertrofian esiintymisvaaraa (Levy ym. 1988). Sydämen vasemman kammion hypertrofia on yksi tekijä joka voi johtaa sydämen vajaatoimintaan. Kirjallisuuskatsauksessa tarkastellaan sydämen hypertrofian ja kroonisen vajaatoiminnan farmakologista hoitoa sekä hoitojen tehokkuutta ja vaikutuksia näissä sairauksissa eri lääkeaineilla ja lääkeaineryhmillä tehtyjen tutkimusten valossa. Vaikkakin sydämen vajaatoiminta on erilaisten sydän- ja verisuonisairauksien aiheuttama oireyhtymä on sen hoito ollut kuitenkin varsin yhdenmukaista sen jälkeen, kun syysairauden hoitomahdollisuudet on selvitetty. Kroonisen vajaatoiminnan ennusteeseen vaikuttavista lääkkeistä angiotensiinikonvertaasin estäjät (ACE-estäjät) ovat säilyttäneet johtoasemansa jo kahdenkymmenen vuoden ajan. Angiotensiinireseptorin salpaajien (AT1-salpaajien) odotettiin syrjäyttävän angiotensiinikonvertaasin estäjät, mutta niitä pidetään toistaiseksi vain vaihtoehtoisina lääkkeinä. Beetasalpaajat ovat vakiintuneet toiseksi tärkeimmäksi lääkeryhmäksi sydämen kroonisen vajaatoiminnan hoidossa. Diureeteista vain spironolaktoni ja eplerononi vaikuttavat ennusteeseen vähäisehkön tutkimusnäytön mukaan, mutta tämän lääkeryhmän asema oireilevan vajaatoiminnan hoidossa on kiistaton (Pitt ym. 1999; Funder 2005). Sydämen kroonisen vajaatoiminnan hoitoon käytetään edelleen digoksiinia ja vajaatoimintapotilaita uhkaaviin rytmihäiriöihin lähinnä beetasalpaajia ja amiodaronia. Uudempina mielenkiintoisina lääkeaineina voidaan mainita kalsiumherkistäjä levosimendaani, jota käytetään vain akuutin vajaatoiminnan hoitoon sairaaloissa. Reniniinestäjät, vasopressiinin antagonistit ja inflammatorisiin sytokiineihin vaikuttavat lääkeaineet ovat tulevaisuudessa mahdollisesti sydämen 3 vajaatoiminnan hoitoon käytettäviä lääkkeitä. Myös statiinien vaikutusta iskeemiseen vajaatoimintaan tutkitaan parhaillaan (Kjekshus ym. 1997; Node ym. 2003). 1.1 Sydämen ja verenkiertoelimistön rakenne Sydän ja verisuonet toimivat koko elimistön huoltojärjestelmänä. Sydän on pumppu, joka kierrättää verta kaikkialle elimistöön verisuonia pitkin. Valtimot vievät verta sydämestä keuhkoihin ja muualle elimistöön ja laskimot tuovat verta takaisin sydämeen. Näitä yhdistävät hiussuonet, joiden ohuiden seinämien läpi happi ja muut elintärkeät aineet pääsevät kudoksiin (Opie 1998). Sydämen ontelot ovat oikea eteinen, oikea kammio, vasen eteinen ja vasen kammio (Kuva 1). Eteisten ja kammioiden välissä ovat väliseinät. Sydämen ulkokalvo eli endokardium ympäröi sydäntä ulkopuolelta, sisäkalvo eli endoteeli verhoaa sydämen onteloiden sisäpintaa. Sydänpussi ympäröi ja tukee kokonaisuudessaan toimivaa sydäntä. Sydämen läpät ovat tärkeitä verenkierron oikean suunnan ylläpitämisessä. Sydämessä on neljä läppää, joista kaksi on eteisten ja kammioiden välissä (eteis-kammioläpät) sekä kaksi kammioiden ja valtimoiden välissä (kammio-valtimoläpät). Oikea eteis- kammioläppä (trikuspidaaliläppä eli kolmiliuskaläppä) on kolmiliuskainen ja vasen eteis-kammioläppä (bikuspidaaliläppä, mitraaliläppä, hiippaläppä) on kaksiliuskainen. Kammio-valtimoläpät ovat taskuläppiä ja ne kiinnittyvät aivan valtimoiden tyveen. Aortan tyveen liittyvää läppää kutsutaan aorttaläpäksi. Keuhkovaltimorungon tyveen liittyvä läppä on keuhkovaltimoläppä (Opie 1998; Guyton ja Hall 2006). Verenkierto on järjestäytynyt kahteen kiertoon. Sydämen vasen kammio pumppaa veren suureen verenkiertoon eli ääreisverenkiertoon, josta veri palautuu laskimoiden kautta sydämen oikeaan eteiseen ja edelleen oikeaan kammioon. Oikea kammio pumppaa veren keuhkoverenkiertoon, josta käytetään myös nimitystä pieni verenkierto. Siinä veri kiertää keuhkovaltimoiden, keuhkorakkuloiden pinnalla olevien hiussuonten ja keuhkolaskimoiden kautta sydämen vasempaan eteiseen. Valtimoverenkierto kuljettaa 4 sydämen pumppaaman veren avulla kudoksiin niiden tarvitseman hapen ja muut energia- ja rakennusaineet. Laskimoverenkierto kuljettaa aineenvaihdunnan tuottaman hiilidioksidin ja muut haitta- ja jäteaineet soluista pois (Opie 1998; Guyton & Hall 2006). Kuva 1. Sydämen rakenne. Nuolet näyttävät verenkierron kulkusuunnan. (Kettunen 2011) Sydämeen tullessaan veri saapuu aina ensin eteiseen, josta se kulkeutuu läppien ohi saman puolen kammioon ja sieltä edelleen takaisin verenkiertoon. Veri tulee sydämeen aina laskimoita pitkin ja lähtee valtimoita pitkin. Eteisen vaikutus pumppaustyöskentelyssä on melko pieni, sillä normaalioloissa veri valuu suoraan suonista kammioon pysähtymättä juurikaan eteisissä. Vain rasituksessa eteisten pumppaustoiminnalla on merkitystä (Gavaghan 1998). Vähähappinen veri saapuu kudoksista oikealle puolelle sydäntä, josta sydän pumppaa sen keuhkoihin. Runsashappinen veri palaa keuhkoista vasemmalle puolelle, josta se puolestaan pumppautuu ympäri kehoa. Sydämen seinämät koostuvat sydänlihassoluista, joilla on kuitenkin suora yhteys toisiinsa solujen päissä olevien yhdyslevyjen kautta. Näissä 5 levyissä olevien aukkoliitosten kautta ionit pääsevät suoraan solusta toiseen kuten myös depolarisaatio, joten sähköimpulssit kulkevat nopeammin koko sydänlihakseen. Kammioiden ja eteisten välillä oleva sidekudoslevy estää kuitenkin impulssien kulkua. Sidekudoslevyn läpi sähköimpulssit pääsevät vain erityistä impulssinjohtojärjestelmää pitkin (Gavaghan 1998). Sydämen seinämien paksuus riippuu siitä, kuinka suureksi paine kyseisessä kohdassa sydäntä nousee. Eteisen seinämät ovat ohuemmat kuin kammioiden, ja vajaatoimintaisen sydämen kammion seinämä voi olla huomattavan paksu (Lorell ja Carabello 2000). Sydämen seinämä on paksuimmillaan vasemman kammion kohdalla, koska ison verenkierron valtimoverenpaine on suurempi kuin pienen verenkierron. Sydänlihaksen hapensaannista vastaa sydämen oma, erillinen verenkiertosysteemi: kolme sepelvaltimoa (koronaarivaltimoa) haaroineen (kaksi vasenta ja yksi oikea). Näiden alkupää on kehon suurimman valtimon aortan tyvessä (Opie 1998). 1.2 Sydämen toimintakierto Sydämen toimintakierto perustuu paine-eroihin, jotka johtuvat kammioiden supistumisesta ja laajenemisesta, sekä läppiin, jotka estävät veren kulkeutumisen väärään suuntaan (Gavaghan 1998; Opie 1998). Sydämen toimintakierto jaetaan supistumisvaiheeseen, systoleen, jolloin sydän pumppaa verta eteenpäin, ja valtostumisvaiheesen, diastoleen, jolloin sydän täyttyy (Kuva 2)(Gavaghan 1998, Guyton ja Hall 2006). Sydämen toimintajakso alkaa eteisten supistumisella. Supistumisen seurauksena eteisten paine nousee, jolloin eteis-kammioläpät avautuvat ja veri virtaa eteisistä kammioihin. Kammioissa eteissupistuksen loputtua (jolloin kammiot ovat täyttyneet) vallitsevaa painetta kutsutaan loppudiastoliseksi paineeksi ja tilavuutta loppudiastoliseksi tilavuudeksi (end-diastolic volume, EDV). Tätä tilavuutta arvioidaan sydämen kaikututkimuksessa ns. loppudiastolisen poikkimitan avulla. Eteisten supistumista seuraa kammioiden supistuminen. Supistuminen nostaa kammioiden paineen niin ylös, 6 että eteis-kammioläppien purjeet painuvat kiinni. Tämän seurauksena kammioiden paine nousee niin korkeaksi, että aortta- ja keuhkovaltimoiden läpät avautuvat ja veri pääsee virtaamaan kammioista valtimoihin. Tästä alkaa kammioiden tyhjenemis- eli ejektiovaihe. Kammioiden tyhjentyessä ja samalla supistuksen päättyessä niiden paine laskee niin, että aortta- ja keuhkovaltimoiden läpät sulkeutuvat ja systole päättyy. Kun aortta- ja keuhkovaltimoläpät sulkeutuvat systolen loppuessa, alkaa sydämen lepo- ja täyttymisvaihe eli diastole (Guyton ja Hall 2006). Tällöin kammiot ovat jo alkaneet relaksoitua, eteiset täyttyvät ja niiden paine nousee. Kun paine kammioiden sisällä laskee nopeasti eteisten paineiden alapuolelle, eteis-kammioläpät avautuvat ja veri virtaa kammioihin. Diastolen lopussa eteisten supistuminen vielä tehostaa kammioiden täyttymistä. Sydämen toimintakierron kuvaajasta (Kuva 2) näkee vasemman kammion tilavuuden ja vasemman eteisen, vasemman kammion ja aortan paineen muutokset sydämen toimintakierron eri vaiheissa. Lisäksi kuvaajasta näkyy elektrokardiografia (EKG), sydänäänet sekä aortta- ja hiippaläpän avautuminen ja sulkeutuminen. Elektrokardiografian avulla voidaan mitata sydämen sähköistä toimintaa. EKG:ssä voidaan määrittää kolme aaltoa; P-aalto, QRS-kompleksi ja T-aalto. P-aalto kuvaa eteisten depolarisaatiota ja siksi hieman ennen eteisten supistusta. QRS-kompleksi kuvaa kammioiden depolarisaatiota. Kammiosupistus käynnistyy QRS-kompleksin aikana. T-aalto kuvaa kammioiden repolarisaatiota. Eteisten repolarisaatiota EKG:ssä ei yleensä näy, koska se sattuu päällekkäin kammioiden depolarisaation kanssa ja jää siten QRS-kompleksin alle (Heikkilä ja Mäkijärvi 2003). Sydämen yhdellä supistuksella eli systolessa pumppaamaa verimäärää kutsutaan iskutilavuudeksi (stroke volume, SV). Iskutilavuuden osuutta loppudiastolisesta tilavuudesta kutsutaan ejektiofraktioksi (ejection fraction, EF). Vasemman kammion ejektiofraktio on kliinisessä työssä tärkeä suure arvioitaessa sydämen vajaatoiminnan ja muiden sydänsairauksien vaikeusastetta ja ennusteellista merkitystä. Jos iskutilavuus kerrotaan sykkeellä, saadaan sydämen minuutissa pumppaama verimäärä eli sydämen minuuttitilavuus (cardiac output, CO). 7 Kuva 2. Vasemman kammion tilavuus- ja painemuutokset, aorttapaineen ja eteispaineen muutokset, EKG ja sydänäänet sydämen toimintakierron aikana. (Guyton ja Hall 2006, mukaillen) 1.3 Sydämen pumppaustoiminnan säätely Sydämen pumppauskykyyn ja minuuttitilavuuteen vaikuttavat sydämen lyöntitiheys ja iskutilavuus (Kuva 3). Lyöntitiheys on riippuvainen sydämen supistusvireydestä, jota säätelevät autonominen hermosto ja kiertävät paikalliset hormonit (Guyton ja Hall 2006). Sydämen minuuttitilavuus on lyöntitiheyden ja iskutilavuuden tulo. Iskutilavuus riippuu kolmesta tekijästä; sydänlihaksen supistusvireydestä, esikuormituksesta ja jälkikuormituksesta (Gavaghan 1998). Jälkikuormituksen määräävät systolinen aorttapaine (verenkierron vastus) ja vasemman kammion koko. Esikuormitukseeen taas vaikuttavat vasemman kammion diastolinen täyttöpaine ja kammion koko. Iskutilavuus 8 riippuu esikuormituksesta Frank-Starlingin periaatteen mukaisesti; mitä suurempi on täyttöpaine diastolessa, sitä suurempi on iskutilavuus (Ruskoaho 2003). Terveen sydämen pumppauskykyä säätelevät ennen kaikkea täyttöpaine ja sydämen lyöntitiheys. Kuva 3. Sydämen minuuttitilavuuteen, verenkierron kokonaisvastukseen ja siten verenpaineeseen vaikuttavia tekijöitä (Ylitalo 2001). Sydämen ulkopuoliset säätelymekanismit toimivat valtaosin autonomisen hermoston välityksellä (Opie 1998). Autonominen hermosto välittää keskushermostoon tietoa myös sydämen täyttöasteesta ja kuormituksesta (Guyton ja Hall 2006). Sydämen toiminnan ja koko verenkierron säätelykeskukset ovat aivorungossa ja ydinjatkoksessa. Tahdosta riippumaton eli autonominen hermosto on kaksijakoinen sisältäen sympaattisen ja parasympaattisen hermotuksen. Sympaattisia hermosäikeitä on kaikkialla sydämessä. Ne käyttävät välittäjäaineinaan katekoliamiineja, mm. adrenaliinia, noradrenaliinia ja dopamiinia. Katekoliamiineja erittyy verenkiertoon myös lisämunuaisesta. Verenkiertoon päästessään nämä hormonit nostavat hyvin nopeasti verenpainetta ja sykettä ja tehostavat sydämen supistumistoimintaa ja siten pumppaustoimintaa. Sympaattisten välittäjäaineiden vaikutus sydämen soluihin tapahtuu ?-reseptoreiden kautta (Fung ym. 2003). Veressä kiertävät, pääasiassa lisämunuaisen ytimestä erittyvät katekoliamiinit tehostavat sympaattisen hermoston vaikutusta. Sympaattinen hermoärsytys kiihdyttää sykettä (Opie 1998). Samalla se lisää myös sydämen supistumisvoimaa ja nopeutta ja siten iskutilavuutta. Parasympaattiset hermosäikeet tulevat sydämeen vagushermon kautta. Niistä valtaosa menee sydämen 9 eteisiin ja johtoratajärjestelmään. Parasympaattisen hermoston vaikutukset ovat vastakkaiset sympaattiseen hermostoon nähden ja siten parasympaattinen hermovaikutus hidastaa impulssin muodostusta sinussolmukkeessa ja johtumista eteis- kammiosolmukkeessa. Näin ollen parasympaattinen hermoärsytys näkyy sydämen sykkeen hidastumisena. Baroreseptoriheijaste eli paineheijaste on tärkein verenkierron nopea säätelyjärjestelmä (Guyton ja Hall 2006). Verenpaineen laskiessa verisuoniston baroreseptorit eli venytysreseptorit lähettävät hermosignaaleja ydinjatkoksen vasomotoriseen keskukseen (verenkierron keskukseen). Vasomotorinen keskus nostaa sykettä, supistaa verisuonia ja tarvittaessa lisää myös sydämen supistusvoimakkuutta. Tällöin verenpaine kohoaa nopeasti normaaliksi. Verenpaineen kohotessa baroreseptoreista vasomotoriseen keskukseen lähtevät estävät eli inhibitoriset signaalit hidastavat sykettä, alentavat supistumisvoimaa ja laajentavat verisuonia, jolloin verenpaine laskee. Hermostollisen säätelyn ohella monet hormonit vaikuttavat verenkiertoon (Kettunen 2011). Reniini-angiotensiini-aldosteroni-järjestelmä (RAA-järjestelmä) on tärkeä usean hormonin muodostama verenpaineen säätelyjärjestelmä (Kuva 7). RAA-järjestelmän entsyymit angiotensiini II ja aldosteroni ovat voimakkaimpia tunnettuja verisuonia supistavia ja siten verenpainetta kohottavia aineita (Krum ja Gilbert 2007). Sydämen eteiset ja kammiot erittävät venyttyessään natriureettisia peptidihormoneja (ANP:tä ja BNP:tä) (Cowie ym. 1997). Nämä hormonit laajentavat verisuonia ja lisäävät natriumin erittymistä virtsaan. Natrium puolestaan vie mukanaan vettä ja seurauksena on lisääntynyt virtsaneritys. Natriureettisten peptidien veripitoisuusmäärityksiä käytetään sydämen vajaatoiminnan toteamisessa (Falcâo ym. 2004). Kohonneet arvot merkitsevät suurella todennäköisyydellä sydämen vajaatoimintaa. Sydämen eteisvenytysreseptoreilla on vaikutusta myös aivolisäkkeen takalohkoon (Guyton ja Hall 2006). Näiden reseptorien aktivoituminen vähentää virtsaneritystä estävän eli antidiureettisen hormonin (vasopressiinin) eritystä. Tämän seurauksena 10 virtsamäärä lisääntyy ja siten elimistön nestemäärä ja verimääräkin pienentyvät ja verenpaine alenee. 1.4 Sydämen hypertrofia 1.4.1 Määritelmä ja esiintyvyys Hypertrofialla eli liikakasvulla tarkoitetaan solun koon ja samalla usein elimen koon suurenemista (Kuva 4). Sydämen vasemman kammion hypertrofialla tarkoitetaan vasemman kammion seinämien paksuuntumista. Sydämen vasemman kammion hypertrofia on sydän- ja verisuonitautisairastavuuden ja - kuolleisuuden huomattavin itsenäinen riskitekijä (Devereux 1995). Sydämen vasemman kammion hypertrofian merkittävyyttä lisää myös se, että hypertrofia pystytään usein toteamaan jo paljon ennen varsinaisen oireisen sydänsairauden syntyä. Vasemman kammion hypertrofia yleistyy ikääntymisen myötä. Normaalipaineisessa väestössä sitä esiintyy yleensä alle 10 %:lla, kun kohonnutta verenpainetta sairastavilla esiintyvyys on 2–5-kertainen (Jessup ja Brozena 2003). Sydämen vasemman kammion hypertrofian esiintyvyys vaihtelee kuitenkin paljolti sen mukaan, mikä on kohonneen verenpaineen vaikeusaste tutkittavassa väestössä. Tutkimusmenetelmällä, jolla hypertrofian astetta arvioidaan, on myös erittäin suuri merkitys. Vasemman kammion hypertrofiaa havaittiin Framinghamin aineistossa EKG:ssä vain 1,5 – 2,9 %:lla, kun taas ultraäänellä mitattu esiintyvyys samassa väestössä oli 16 – 19 % (Levy ym. 1988). Diagnoosi sydämen vasemman kammion hypertrofiasta tehdään yleensä EKG:n ja potilaan kliinisen tutkimuksen avulla. Kansallisen verenpainesuosituksen mukaan sydämen ultraäänitutkimusta harkitaan, jos EKG:tä ei pystytä tulkitsemaan tai kun henkilöllä on etiologialtaan epäselvä sydämen vajaatoiminta, epäily hemodynaamisesti merkittävästä sydämen läppäviasta tai aiemmin tutkimaton eteisvärinä tai muu merkittävä rytmihäiriö (Suomen Verenpaineyhdistys ry:n asettama työryhmä 2002) 11 Nykyään tieteellisissä tutkimuksissa vasemmen kammion hypertrofian ja massan määrittämiseen käytetään yleisimmin sydämen ultraäänitutkimusta. Ultraäänitutkimus mahdollistaa vasemman kammion massan määrittämisen lisäksi kammion rakenteen ja toiminnan tarkastelun. 1.4.2 Hypertrofian patofysiologiaa Patofysiologiset mekanismit, jotka johtavat sydämen vasemman kammion hypertrofiaan tunnetaan toistaiseksi puutteellisesti. Kohonnut verenpaine lisää merkittävästi sydämen vasemman kammion hypertrofian riskiä. Vasemman kammion hypertrofiaa esiintyykin noin 60 % verenpainepotilaista (Zhang 2006). Verenpaineen nousun tiedetään lisäävän vasemman kammion hypertrofian esiintymisvaaraa. Framinghamin aineistossa 20 mmHg:n nousu verenpaineessa lisäsi hypertrofian vaaraa miehillä 43 % ja naisilla 25 % (Levy ym. 1988). Suurten valtimoiden elastisuuden ja komplianssin heikkenemisen myötä pulssiaallon etenemisnopeus sydämestä kohti kehon ääreisosia kasvaa ja toisaalta valtimosuonistossa tapahtuva pulssiaaltojen heijastumisilmiö palautuu sydämen tasolle takaisin sydämen ollessa vielä systolessa, ennen aorttaläpän sulkeutumista. Tämän on todettu johtavan sekä systolisen, että erityisesti pulssipaineen nousuun ja täten sydämen vasemman kammion kuormittumiseen (Lorell ja Carabello 2000; Safar ja London 2000). Valtimokomplianssin huononemiseen liittyy tutkimusten mukaan myös diastolisen verenpaineen laskua ja siten mahdollista koronaariperfuusion heikkenemistä (Safar ja London 2000). Nämä heikentävät sydänlihaksen hapensaantia ja siten edesauttavat hypertrofian kehittymistä. Sydämen vasemman kammion paksuuntuminen on mukautumisprosessi lisääntyneeseen kuormitukseen, jonka tyyppi on osaltaan riippuvainen kuormitustavasta (Ganau ym. 1990; Devereux ja Roman 1999). Sydänlihas vastaa lisääntyneeseen kuormitukseen systolista stressiä lisäämällä, joka johtaa seinämäpaksuuntumaan, joko kammiotilavuuden pysyessä ennallaan tai pienentyessä (konsentrinen hypertrofia) (Devereux ja Roman 1999). Konsentrisessa hypertrofiassa uusia sarkomeereja syntetoidaan entisten rinnalle. Konsentrinen 12 hypetrofia seuraa yleensä pitkäkestoisesta verenpaineen noususta, mutta sitä esiintyy myös sydämen läppävikojen yhteydessä, esimerkiksi aorttastenoosin seurauksena (Jörgensen ym. 2008). Eksentrisestä hypertrofiasta puhutaan, kun sydänlihaksen seinämäpaksuudet ovat normaalit, mutta sydämen vasemman kammion lihasmassa on suurentunut (Devereux ja Roman 1999). Eksentrisessä hypertrofiassa uusia sarkomeerejä syntetoidaan sarjaan ja monosyytit pitenevät. Tämä johtaa kammion tilavuuden progressiiviseen lisääntymiseen. Eksentristä vasemman kammion hypertrofiaa saattaa esiintyä hypertensiossa joka neljännellä (Ganau ym. 1992). Eksentristä hypertrofiaa esiintyy erityisesti suurissa infarkteissa ja sitä esiintyy myös sydämen tilavuuskuormitusta aiheuttavien sairauksien, kuten mitraali- ja aorttaläpän vuotojen yhteydessä. Eksentrinen hypertrofia on yleinen myös ennen sydämen vajaatoiminnan puhkeamista (Messerli ja Aepfelbacher 1995). Koska kohonneeseen verenpaineeseen liittyy usein relaksaatiohäiriö ja loppudiastolisen komplianssin alenema, on sydämen hypertrofiassa kyse usein monimuotoisesta toiminnan häiriöstä. Lisäksi monet muut tekijät kuten ikä, sukupuoli, rotu, suolan käyttö sekä paikalliset ja hormonaaliset kasvutekijät vaikuttavat hypetrofian syntyyn (Lorell ja Carabello 2000). Siitä huolimatta, että verenpainetason nousu on vasemman kammion hypertrofian merkittävin riskitekijä, selittyy vain osa hypertensiopotilaiden sydämen vasemman kammion hypertrofioista verenpaineen epäedullisilla vaikutuksilla (Korner ja Jennings 1998; Benjamin ja Levy 1999). Arvion mukaan 25 – 35 % hypertrofiasta voidaan selittää verenpaineen vaikutuksilla (Devereux ym. 1993). Lisäksi lukuisten hormonaalisten ja entsymaattisten tekijöiden on todettu liittyvän sydämen vasemman kammion massan kasvuun (Moinuddin ym. 2011). Sympaattisen hermoston ja reniini- angiotensiini-aldosteronijärjestelmän akvtivaatiolla tiedeteään olevan suuri merkitys hypertrofian kehittemisessä. Myös endoteliineillä, vasopressiinillä ja inflammatorisilla sytokiineillä kuten tuumorinekroositekijä alfalla (TNF?), interleukiini 6:lla (IL-6) ja interleukiini 1:llä (IL-1) on huomattavia vaikutuksia sydämen hypertrofian ja vajaatoiminnan kehittymisessä (Balakumar ja Singh 2005; Fedek ym. 2005). Siitä huolimatta, että tiedossa on useita vasemman kammion massan kasvua selittäviä 13 tekijöitä, 50 – 75 % sydämen vasemman kammion massan vaihtelusta jää kuitenkin yhä ilman selitystä (Benjamin ja Levy 1999). 1.5 Sydämen vajaatoiminta 1.5.1 Määritelmä ja esiintyvyys Sydämen vajaatoiminnalla tarkoitetaan tilaa, jossa sydän ei kykene pumppaamaan riittävästi verta elimistöm aineenvaihdunnan tarpeita varten. Sydämen vajaatoiminta ei ole itsenäinen sairaus, vaan erilaisten sydän- ja verenkiertoelimistön sairauksien seurauksena syntynyt oireyhtymä. Tyypillisiä oireita ovat hengenahdistus, turvotukset, voimattomuus, väsymys ja fyysisen suorituskyvyn heikkeneminen. Vajaatoiminnan syynä voi olla systolinen tai diastolinen toimintahäiriö tai niiden yhdistelmä (Ikäheimo 1997). Krooninen vajaatoiminta johtuu 90 %:lla potilaista sepelvaltimotaudista, kohonneesta verenpaineesta, läppäviasta tai näiden yhdistelmästä (Foo ym. 2005). Harvinaisempia syitä ovat sydänlihaksen, sydänpussin ja keuhkojen sairaudet. Äkillinen sydämen vajaatoiminta johtuu tavallisesti sydäninfarktista tai rytmihäiriöistä, jotka voivat johtaa äkilliseen henkeä uhkaavaan sydämen pumppaustoiminnan pettämiseen. Krooninen sydämen vajaatoiminta alkaa yleensä hitaasti, vaikeutuu vähitellen ja kuolleisuus siihen on suuri (Jessup ja Brozena 2003). Sydämen vajaatoiminta voidaan luokitella luonteensa perusteella systoliseksi tai diastoliseksi. Systolista vajaatoiminta on silloin, kun oireiden syynä on vasemman kammion heikentynyt supistuminen ja sydän on laajentunut. Systolinen toimintahäiriö on tärkein sydämen vajaatoimintaan johtava mekanismi. Diastolinen vajaatoiminta taas johtuu vasemman kammion puutteellisesta täyttymisestä (Groundstroem 2004). Diastolinen vajaatoiminta liittyy tavallisimmin pitkään koholla olleeseen verenpaineeseen ja muihin sydänlihasta hypertrofioiviin tilanteisiin. Sydämen vajaatoiminna vaikeusastetta kuvaa ehkä parhaiten ejektiofraktiolla eli iskutilavuuden osuudella kammiolepotilavuudesta mitattu vasemman kammion systolinen toiminta. 14 Kuva 4. Sydämen muutokset diastolisessa ja systolisessa vajaatoiminnassa. Sydämen vajaatoiminnassa sydänlihassolut ovat vaurioituneet eivätkä toimi normaalisti. Sydänlihas voi joko paksuuntua tai ohentua ja laajentua. Vaurioituneet sydänlihassolut korvautuvat arpikudoksella, joka ei osallistu supistustoimintaan. Sydänlihaksen uudelleenmuovautuminen kohonneen verenpaineen seurauksen johtaa sydämen seinien paksuuntumiseen, kammiotilavuuden ja sytolisen toiminnan säilyessä ennallaan (konsentrinen hypertrofia) (kuva keskellä). Laajentava kardiomyopatia johtaa sydämen muodon pyöristymiseen, sydämen seinämien ohenemiseen ja systolisen toiminnan heikkenemiseen (kuva oikealla). (Jessup ja Brozena 2003, mukaillen) Sydämen vajaatoiminnassa havaitaan tavallisesti sekä pienentynyt isku- ja minuuttitilavuus (systolinen vajaatoiminta) että liian korkea täyttöpaine (diastolinen vajaatoiminta). Jopa 50 %:lla sydämen vajaatoimintaa sairastavista systolinen toiminta on kuitenkin normaalia tai lähes normaalia. Näin ollen systolinen ja diastolinen vajaatoiminta ovat valikoitumattomassa potilasaineistossa yhtä todennäköisiä (Kupari 1997). Sydämen vajaatoimintaa potee länsimaissa 1 – 2 % koko väestöstä, 5 % yli 65- vuotiaista ja 8 – 10 % yli 75-vuotiaista. Lähes puolet potilaista on 80-vuotiaita tai tätä vanhempia. Yli 65-vuotiaiden potilaiden sairaalahoidoista noin 20 % johtuu sydämen vajaatoiminnasta (Kupari ja Lommi 2004). Systolinen toimintahäiriö on vallitsevampi keski-ikäisillä ja diastolinen iäkkäillä potilailla. Diastolinen toimintahäiriö liittyy usein systoliseen, jonka vuoksi diastolisen vajaatoiminnan merkityksestä on saatu tietoa vasta viime aikoina (Florea ym. 2000; Yusuf ym. 2003). Sydämen vajaatoiminnan vaikeusastetta arvioidaan yleisesti NYHA-luokituksella (Taulukko 1). Vajaatoimintaan sairastuneiden potilaiden kuolleisuus on hyvin suuri; noin 75 % miespotilaista ja 60 % 15 naispotilaista kuolee viiden vuoden kuluessa vajaatoiminnan oireiden ilmaantumisesta (Jessup ja Brozena 2003). Taulukko 1. Sydämen vajaatoiminnan NYHA-luokitus. (New York Heart Association mukaan) Luokka Oireet NYHA I Suorituskyky ei ole merkittävästi heikentynyt. Tavallisessa arkiliikunnassa ei ilmene hengenahdistusta tai väsymystä. NYHA II Suorituskyky on rajoittunut, ja tavanomainen arkiliikunta sekä rasitus aiheuttavat hengenahdistusta ja väsymystä. NYHA III Suorituskyky on rajoittunut merkittävästi. Tavallista vähäisempi liikunta aiheuttaa hengenahdistusta ja väsymystä. NYHA IV Kaikki fyysinen aktiviteetti aiheuttaa oireita. Oireita voi olla myös levossa. 1.5.2 Sydämen vajaatoiminnan patofysiologiaa Sydämen vajaatoiminnan patofysiologian keskeisinä tekijöinä ovat sydämen heikentynyt pumppauskyky ja sen seurauksena syntynyt elimistön neurohormonaalisen tilan häiriö (Jessup ja Brozena 2003). Sydämen pumppauskyvyn heikentyessä käynnistyvät kompensatoriset mekanismit, joiden tarkoituksena on turvata riittävä verenkierto elimistön elintärkeille alueille. Sydämen esikuorman kasvaessa sydänlihas hypertrofoituu. Sydänlihassolujen hypertrofian avulla sydän pyrkii kompensoimaan systolista kuormitusta. Toisaalta vasemman kammion laajeneminen, seinämän paksuuntuminen ja sidekudoksen lisääntyminen vähentävät venyvyyttä ja heikentävät diastolista toimintaa (Groundstroem 2004). Jos sydän ei kykene kompensoimaan lisääntynyttä kuormitusta esikuormituksen ja sydänlihassolujen hypertrofian avulla, myös neurohormonaaliset säätelymekanismit aktivoituvat (Kuva 5). Sympaattisen hermoston aktivoituessa syke tihenee, supistusvoima kasvaa ja reniini-angiotensiini- aldosteronijärjestelmä aktivoituu (Fung ym. 2003). Tämän seurauksena myös aldosteronin ja antidiureettisen hormonin tuotanto lisääntyy. Lisäksi endoteliini-1:n ja lukuisten sytokiinien pitoisuudet lisääntyvät (Aukrust ym. 1999). Näin elimistö pyrkii parantamaan sydämen huonontunuttta pumppauskykyä. Keskeisiä piirteitä sydämen 16 vajaatoiminnalle ovat sympaattisen hermoston ja reniini-angiorensiini- aldosteronijärjestelmän aktivaatiosta sekä lisääntyneestä antidiureettisen hormonin ja aldosteronin määrästä johtuva natriumin ja veden retentio, verisuoniston supistuminen, sydämen kammioiden seinämien lisääntynyt kuormitus, sydänlihaksen heikentynyt supistumiskyky, kohonnut täyttöpaine ja pienentynyt minuuttitilavuus (Jessup ja Brozena 2003). Lisäksi verisuonten endoteelin toiminta lisääntyy niin, että verisuonia supistavat toiminnot lisääntyvät ja verisuonten laajenemiskyky heikkenee. Verenpaine ei kuitenkaan laske pienentyneestä minuuttitilavuudesta huolimatta, koska verenkierron virtausvastus vastaavasti lisääntyy. Näiden tekijöiden seurauksena natriumia ja vettä kertyy elimistöön ja veritilavuus suurenee. Myös munuaisverenkierron heikkeneminen edistää natriumin ja veden retentoitumista (Damman ym. 2011). Näistä syistä johtuvat sydämen vajaatoimintapotilaalle tyypilliset turvotukset. Myös luurankolihaksissa voidaan todeta muutoksia, joilla on osuutta sydämen vajaatoimintaa sairastavien heikentyneeseen suorituskykyyn (Guyton ja Hall 2006). Sydämen kompensoivat neurohormonaaliset mekanismit parantavat aluksi vasemman kammion pumppauskykyä, mutta käyvät myöhemmin haitallisiksi, kun sydämen seinämäkuormitus ja työmäärä lisääntyvät (Jessup ja Brozena 2003). Lisäksi myös angiotensiinillä ja sympaattisella hermoärsytyksellä voi olla suoria haittavaikutuksia sydänlihassoluihin (Fung ym. 2003). Sydän on myös endokriininen elin sillä se tuottaa, varastoi ja erittää verenkiertoon ainakin kahta peptidihormonia, ANP:tä (A-tyypin natriureettinen peptidi) ja BNP:tä (B- tyypin natriureettinen peptidi)(Cowie ym. 1997). Molemmat osallistuvat elimistön verenkierron sekä neste- ja elektrolyyttitasapainon säätelyyn. Tärkein ANP:n ja BNP:n eritystä stimuloiva tekijä on sydänlihassolujen mekaaninen venytys ja niiden eritys liittyykin sydämen kuormituksen kasvuun. ANP:n ja BNP:n pitoisuuksien määrityksillä voidaankin arvioida potilaan sydämen kuormitusta, hoidon hyödyllisyyttä ja sydämen vajaatoiminnan ennustetta. 17 Kuva 5. Sydämen vajaatoimintaan liittyviä kompensaatiomekanismeja. Sydämen pumppauskyvyn heiketessä käynnistyvät kompensoivat mekanismit. Esikuormituksen kasvaessa sydänlihas hypertrofioituu ja neurohumoraaliset säätelymekanismit aktivoituvat. Kun kammioiden täyttöpaine ja tilavuus kasvavat, sydän pyrkii lisäämään supistustilavuuttaan, tällöin vasen kammio laajenee ja täyttyy heikosti diastolen aikana, mikä johtaa sydämen vajaatoimintaan. LV = Vasen kammio. (Ruskoaho 2003, mukaillen) 2 SYDÄMEN HYPERTROFIAN JA KROONISEN VAJAATOIMINNAN FARMAKOLOGINEN HOITO Vaikka sydämen hypertrofia ja sen aikaansaama sydämen vajaatoiminta ovatkin erilaisten sydänsairauksien aiheuttamia oireyhtymiä, on niiden hoito ollut varsin yhtenäistä siitä lähtien, kun syysairauksien hoitomahdollisuudet ovat selvinneet. Sydämen vajaatoiminnan lääkehoidon tavoitteena on potilaan oireiden helpottaminen ja ennusteen parantaminen. Lähtökohtana on vajaatoiminnan aiheuttanut perussairaus ja sen patofysiologia. Tärkein lääkehoidon tavoite on vähentää sydämen kuormitusta sekä neurohormonaalista aktivaatiota. Sydämen vajaatoiminnan hoitoon on käytettävissä usealla erilaisella mekanismilla vaikuttavia lääkeaineryhmiä (Kuva 6). Sydämen vajaatoiminnan lääkehoito voidaan karkeasti jakaa ennustetta parantavaan hoitoon ja oireita lievittävään hoitoon. Ennustetta parantavista lääkkeistä reniini-angiotensiini- 18 aldosteronijärjestelmään (RAA-järjestelmä) vaikuttavat angiotensiinikonvertaasin estäjät (ACE-estäjät) ovat säilyttäneet vakiintuneen asemansa sydämen vajaatoiminnan hoidon ensisijaisina lääkkeinä jo vuosikymmenten ajan. RAA-järjestelmään angiontensiinireseptoreiden salpauksen kautta vaikuttavien angiotensiinireseptoreiden salpaajien (AT1-salpaajat, sartaanit) odotettiin syrjäyttävän angiotensiinikonvertaasin estäjät, mutta toistaiseksi niitä pidetään ainoastaan vaihtoehtoisina lääkkeinä. Uutena lupaavana RAA-järjestelmään vaikuttavana lääkeaineryhmänä on käyttöön tulossa reniininestäjät. Reniininestäjien käytöstä ja vaikutuksista sydänsairauksien hoidossa tarvitaan kuitenkin vielä paljon lisätutkimuksia. Ennustetta parantaviin lääkeaineisiin luettavat beetasalpaajat ovat vakiintuneet toiseksi tärkeimmäksi lääkeryhmäksi. Diureettien eli nesteenpoistajien asema etenkin sydämen vajaatoiminnan oireiden hoidossa on kiistaton, vaikkakin tämän lääkeryhmän lääkeaineista ainoastaan spironolaktonilla on vähäistä tutkimusnäyttöä parantuneesta ennusteesta (Pitt ym. 1999). Kroonisen sydämen vajaatoiminnan hoitoon käytetään myös edelleen digoksiinia. Uudemmista inotrooppisista eli sydämen lyöntivoimaa lisäävistä lääkeaineista levosimendaania käytetään äkillisesti pahentuneen vajaatoiminnan sairaalahoidossa. Sydämen vajaatoimintapotilasta uhkaaviin rytmihäiriöihin käytetään lähinnä beetasalpaajia ja amiodaronia. Veren kolesterolipitoisuutta vähentävien statiinien vaikutuksia iskeemiseen sydämen vajaatoimintaan tutkitaan parhaillaan (Node ym. 2003). Neuropeptidien ja inflammatoristen sytokiinien vaikutuksia sydämen hypertrofian ja vajaatoiminnan kehittymisessä on tutkittu viime aikoina paljon ja nämä muodostavatkin mielenkiintoisen tutkimuskohteen kehiteltäessä uusia lääkehoitoja sydämen vajaatoimintaan. 19 Kuva 6. Sydämen vajaatoiminnan lääkehoidon keskeisimmät vaikutuskohteet. Reniini- angiotensiini-aldosteronijärjestelmään vaikuttavat lääkeaineet (ACE-estäjät, AT1- salpaajat, aldosteroniantagonistit, reniininestäjät) vähentävät sydämen jälkikuormaa estämällä RAA-järjestelmän aktivaatiota. Diureetit vähentävät sydämen esikuormaa lisäämällä virtsan ja natriumin erittymistä munuaisissa. Digoksiini, levosimendaani ja muut inotroopit lisäävät sydämen supistusvoimaa ja tehostavat vajaatoimintaisen sydämen toimintaa. Beetasalpaajat vähentävät sympaattisen hermoston aktivaatiota hidastaen sydämen syketta ja laskien verenpainetta. Nesiritiidi (natriureettinen peptidi) vähentää sydämen esikuormaa lisäämällä virtsaeritystä ja vähentää sydämen jälkikuormaa laajentamalla verisuonia. (Jessup ja Brozena 2003, mukaillen) 2.1 Verenpainelääkehoidon vaikutus vasemman kammion hypertrofiaan Kohonnut verenpaine on yleisin vasemman kammion hypertrofian ja sydämen vajaatoiminnan taustalla oleva yksittäinen tekijä (Benjamin ja Levy 1999). Kohonneen verenpaineen tiedetään lisäävän vasemman kammion hypertrofian vaaraa. Kohonneen verenpaineen lääkehoidon vaikutuksista vasemman kammion hypertrofian kehittymiseen onkin tehty lukusia tutkimuksia. 20 Framinghamin aineistossa vuosien 1950 ja 1989 välillä verenpainelääkkeiden käytön lisääntyessä huomattiin verenpainetason laskun lisäksi sydämen vasemman kammion hypertrofian esiintyvyyden väheneminen (Mosterd ym. 1999). Meta-analyysissä, joka keräsi yhteen 109 eri lääketutkimusta, havaittiin että jo 10 kuukauden kuluttua verenpainelääkehoidon aloittamisesta 15 % keskiverenpainetason laskua seurasi sydämen vasemman kammion massan 12 % pieneneminen (Dahlöf ym. 1992). ACE-estäjät, AT1-salpaajat, beetasalpaajat ja diureetit ovat vakiinnuttaneet paikkansa niin kohonneen verenpaineen kuin sydämen vajaatoiminnankin hoidossa. Kuitenkin tutkittaessa eri lääkehoitojen vaikutuksia sydämen hypertrofian kehittymiseen on saatu jossain määrin ristiriitaisia tuloksia. Erään meta-analyysin mukaan ACE-estäjillä saatiin pienennettyä sydämen vasemman kammion massa 15 %, kalsiumkanavan salpaajilla 8,5 %, beetasalpaajilla 8 % ja diureeteilla 11 % (Dahlöf ym. 1992). Toinen meta-analyysi osoitti, että keskimäärin 25 viikon verenpainelääkehoidon jälkeen ACE-estäjät olivat tehokkaampia kuin beetasalpaajat, diureetit tai kalsiumkanavan salpaajat mitattaessa vasemman kammion pienenemistä (Schmieder ym. 1996). Kolmannen meta-analyysin perusteella sydämen vasemman kammion massa pienenee sitä tehokkaammin, mitä suurempi on systolisen verenpainetason lasku, mitä pidempi on lääkehoidon pituus ja mitä suurempi on vasemman kammion massa ennen lääkehoidon aloittamista. Tässäkin meta-analyysissä ACE-estäjät osoittautuivat tehokkaammiksi kuin kalsiumkanavan salpaajat, diureetit ja beetasalpaajat mitattaessa vasemman kammion massaa, siitä huolimatta että kaikilla lääkeaineilla verenpainetta alentava teho oli kutakuinkin samansuuruinen (Schmieder ym. 1998). Veterans Affairs Cooperative- tutkimus taas osoitti, että hyvästä verenpainetason kontrollista huolimatta hoito kalsiumkanavan salpaajalla (diltiatseemi), ?2-agonistilla (klonidiini), tai ?1-salpaajalla (pratsosiini) ei pienentänyt vasemman kammion massaa (Schlaich ja Scmieder 1998). Samassa tutkimuksessa ACE-estäjällä (kaptopriili), diureetilla (hydroklooritiatsidi) ja beetasalpaajalla (atenololi) havaittiin vasemman kammion massaa pienentävä vaikutus. Kaikilla eri lääkeaineilla saatiin tutkimuksessa keskimäärin samansuuruinen verenpainetason alenema. 21 LIFE-tutkimuksessa verrattiin AT1-salpaajan (losartaani) hoitoa beetasalpaajahoitoon (atenololi). Tutkimuksessa hoidon kesto oli 4,8 vuotta. AT1-salpaajahoito losartaanilla pienensi vasemman kammion hypertrofiaa merkittävästi enemmän kuin beetasalpaajahoito atenololilla (Dahlöf ym. 2003). Lisäksi losartaanihoidolla oli merkittävä vaikutus myös eri päätetapahtumien (aivohalvaus, sydäninfarkti, kuolleisuus sydän- ja verisuonitauteihin) vähenemiseen. Tässäkin tutkimuksessa molemmilla lääkeaineilla saatiin samansuuruinen vaikutus verenpaineen laskuun. LIFE-tutkimuksen osatutkimuksessa verrattiin AT1-salpaajan ja beetasalpaajan vaikutusta hypertrofian kehittymiseen ja tutkimus tehtiin ultraäänellä. Seinämäpaksuudet pienenivät molemmissa ryhmissä samansuuruisesti, mutta vasemman kammion sisäläpimitta kasvoi beetasalpaajalla enemmän kuin AT1-salpaajalla (Devereux ym. 2004). Lisäksi vasemman kammion massa pieneni enemmän AT1-salpajalla kuin beetasalpaajalla. Näiden osin siis ristiriitaisenkin tulosten perusteella pelkästään kohonnut verenpaine ei riitä selittämään sydämen hypertrofian kehittymistä. Tämä voidaan päätellä siitä, että jokaisessa tutkimuksessa eri lääkeaineilla saavutettiin keskimäärin samansuuruinen verenpainetta alentava vaikutus, mutta vaikutusta hypertrofian kehittymiseen ei tästä huolimatta saavutettu. Eri lääkeaineryhmien vaikutusmekanismeilla onkin siten huomattava merkitys tutkittaessa lääkeaineiden vaikutuksia sydämen hypertrofiaan. ACE-estäjät, AT1-salpaajat, diureetit ja beetasalpaajat näyttäisivät pitävän paikkansa peruslääkkeinä verenpainetaudin hoidossa ja myös ehkäistäessä sydämen hypertrofian ja sitä kautta vajaatoiminnan kehittymistä. Tarvittaisiin kuitenkin lisätutkimuksia, joilla saataisiin selkeämpi kokonaiskuva tilanteesta. Nyt tehdyissä tutkimuksissa esiintyviä ristiriitoja on pyritty selittämään sillä, että monet tutkimuksista ovat olleet aineistoltaan pieniä tai, että tutkimusasetelmissa on ollut ongelmia (Dahlöf ym. 1992; Schlaich ja Schmieder 1998; Schmieder ym. 1998). 2.2 Diureetit Diureetit ovat lääkeaineita, jotka lisäävät virtsan eritystä. Diureesilla tarkoitetaan sekä virtsan tilavuuden lisääntymistä, että elektrolyyttien ja veden poistumista elimistöstä (Neuvonen 2007). Eri diureetit poikkeavat toisistaan vaikutusmekanismiltaan ja 22 kliiniseltä käytöltään (Kuva 7). Diureetit luokitellaan hiilihappoanhydraasin estäjiin (asetatsoliamidi), loop-diureeteihin (furosemidi), tiatisidiureetteihin (hydroklooritiatsidi), kaliumia säästäviin diureetteihin (spironolaktoni, eplerenoni, amiloridi, triamtereeni) ja osmoottisiin diureetteihin (mannitoli). Näistä kaliumia säästävät diureetit jaotellaan vielä aldosteronireseptorien antagonisteihin (spironolaktoni ja eplerenoni) ja natriumkanavien salpaajiin (amiloridi ja triamtereeni). Sydän- ja verenpainelääkkeinä diureeteista ovat pääsääntöisesti käytössä vain tiatsididiureetit, loop-diureetit ja kaliumia säästävät diureetit. Kroonisen sydämen vajaatoiminnan hoidossa käytössä ovat vain aldosteroniantagonistit ja tietyissä tapauksissa tiatsidi- ja loop-diureetit (Remme ja Swedberg 2001). Vaikutuksen kannalta natriumin erityksen lisääminen on diureettien tärkein ominaisuus. Tällä tavalla saadaan vettä sitova ja turvotuksia aiheuttava natriumylimäärä poistumaan elimistöstä. Kuva 7. Diureettien vaikutuskohteet munuaisissa. Tiatsididiureetit estävät natrium- kloridi-symporttia distaalisen tubuluksen alkuosassa. Loop-diureetit estävät natrium- kalium-kloridi kuljetusproteiinin toimintaa Henlen Lingon nousevassa osassa. Kaliumia säästävistä diureeteista aldosteroniantagonistit salpaavat mineralokortikoidireseptoria (MR) ja natriumkanavan salpaajien estovaikutus kohdistuu munuaisten distaalitubulusten ja kokoojaputkien alueella oleviin natriumkanaviin. MRa = Mineralokortikoidireseptorin antagonisti, A = Aldosteroni (Neuvonen 2007) 23 Tiatsididiureettien virtsan eritystä lisäävä vaikutus perustuu natrium-kloridi-symportin estoon distaalisen tubuluksen alkuosassa (Kuva 5)(Neuvonen 2007). Symportin esto lisää natriumin ja kloridin sekä veden eritystä virtsaan. Natriumin ja kloridin lisäksi tiatsidit vaikuttavat myös muiden elektrolyyttien erittymiseen. Tiatsidit lisäävät kaliumin ja magnesiumin erittymistä ja vähentävät kalsiumin ja virtsahapon erittymistä virtsaan. Tiatsidiryhmän diureetit ovat paljolti käytössä verenpainelääkkeinä, mutta ne soveltuvat hyvin myös eri syistä johtuvien turvotustilojen hoitoon. Tiatsidien aikaansaaman natriumin ja veden erittymisen seurauksena plasmatilavuus ja sydämen minuuttitilavuus pienevät ja verenpaine alenee (Damman ym. 2011). Myöhemmin myös verisuoniston virtausvastus vähenee. Sydämen vajaatoimintaa sairastavalla nesteen kertyminen ja laskimopaluu vähenevät, jolloin vasemman kammion täyttöpaine pienenee ja oireet lievittyvät. Alkuvaiheessa tiatsidit aktivoivat sympaattista hermostoa ja reninii-angiotensiini-aldosteronijärjestelmää, mutta pitkäaikaishoidossa tämä vaikutus tasaantuu. Tiatsidit ovat käyttökelpoisia vain lievän sydämen vajaatoiminnan hoidossa silloin, kun potilaalla ei ole munuaistoiminnan häiriöitä (Hunt ym 2009). Vaikeassa vajaatoiminnassa voidaan saada aikaan parempi nestettä poistava vaikutus käyttämällä samanaikaisesti tiasidi- ja loop-diureetteja (Kupari ja Lommi 2004). Loop-diureettien, kuten furosemidin, vaikutus on tehokkaampi ja vaikutus alkaa nopeammin sekä kestää vähemmän aikaa kuin tiatsideilla (Neuvonen 2007). Loop- diureetit estävät elektrolyyttien takaisinimeytymistä lähinnä Henlen lingon nousevassa osassa (Kuva 5). Ne estävät natrium-kalium-kloridi-kuljetusproteiinin toimintaa mikä estää jopa 20 - 30 % natriumin takaisinimeytymisestä. Loop-diureeteilla on epäilty olevan vaikutuksia muuallakin munuaistiehyissä, mutta selvää tutkimusnäyttöä tästä ei ole (Damman ym. 2011). Loop-diureetit stimuloivat reniini-angiotensiini- aldosteronijärjestelmää ja prostaglandiinien tuotantoa. Tiatsidien tavoin myös loop- diureetit lisäävät kaliumin ja vähentävät virtsahapon erittymistä. Loop-diureetit lisäävät kalsiumin ja magnesiumin erittymistä samassa suhteessa natriumin erityksen lisääntymisen kanssa. Loop-diureetit ovat nopean ja tehokkaan vaikutuksensa vuoksi käyttökelpoisia tiloissa, joissa tarvitaan nopeaa diureettista vaikutusta. Niitä käytetäänkin suomessa oikeastaan vain akuutin tai vaikean sydämen vajaatoiminnan hoidossa (Kupari ja Lommi 2004). 24 Kaliumia säästävät diureetit voidaan jakaa vaikutusmekanisminsa perusteella kahteen ryhmään, aldosteroniantagonisteihin ja natriumkanavien salpaajiin. Aldosteroniantagonistit salpaavat aldosteronireseptoreita (mineralokortikoidireseptori; MR) ja muistuttavat rakenteeltaan elimistön mineralokortikoidia, aldosteronia (Funder 2003). Ne toimivatkin aldosteronin kilpailevina antagonisteina. Aldosteroniantagonisti spironolaktoni sitoutuu aldosteronireseptoriin ja estää reseptorin esiintymisen aktiivisessa muodossa (Pearce ja Funder 1987). Mineralokortikoidireseptoreita on munuaisten lisäksi, myös paksusuolessa, sydämessä ja verisuonistossa. Spesifinen aldosteroniantagonisti eplerenoni on tämän lääkeaineryhmän uusimpia lääkeaineita. Eplerononilla on vähemmän vaikutuksia muihin steroidireseptoreihin, kuin spironolaktonilla (Wambach ja Casals-Stenzel 1983). Aldosteronin pitoisuus on lisääntynyt monissa turvotustiloissa ja usein myös sydämen vajaatoiminnassa (Ball ym. 1956). Sydämen vajaatoiminnassa plasman aldosteronipitoisuus saattaa olla jopa 20 - kertainen normaaliin verrattuna. Aldosteroni lisää distaalisen tubuluksen loppuosassa ja kokoojaputkien alueella natriumin takaisinimeytymistä ja aktivoi natrium-kalium- ATPaasin. Tämä johtaa natriumin ja veden retentioon sekä veritilavuuden ja vasemman kammion täyttöpaineen kasvuun. Aldosteronin aiheuttama hypokalemia ja hypomagnesinemia saattavat lisätä rytmiäiriöherkkyyttä ja äkkikuoleman vaaraa (Funder 2003). Estäessään aldosteronin vaikutusta aldosteroniantagonistit vähentävät kaliumin erittymistä ja lisäävät natriumin ja veden erittymistä. Sekä spironolaktonia että eplerononia käytetään vaikeiden turvotustilojen hoitoon, varsinkin silloin kun niihin liittyy lisääntynyt aldosteronin eritys (Guglin ym. 2011) Aldosteroniantagonisteja käytetään yleensä samanaikaisesti tiatsidien tai loop- diureettien kanssa ehkäisemään näiden aiheuttamaa hypokalemiaa ja tehostamaan diureettista vaikutusta (Kettunen 2011). Aldosteroniantagonisteista spironolaktonilla ja eplerenonilla on diureeteista ainoina tutkitusti ennustetta parantava vaikutus keskivaikeassa ja vaikeassa sydämen vajaatoiminnassa (Pitt ym. 1999; Funder 2005). Spironolaktonia käytetään paljon sen oireita lievittävän vaikutuksensa vuoksi. Spironolaktonia suositellaan useimmiten kuitenkin vain potilaille, jotka jäävät ACE- estäjän tai beetasalpaajan käytöstä huolimatta keskivaikean tai vaikean toimintakykyhaitan (NYHA) luokkaan (Remme ja Svedberg 2001). Kohonneen 25 verenpaineen hoidossa eplerononi tehostaa ACE-estäjien vaikutusta vasemman kammion hypertrofiassa (Gugling ym. 2011). Tuoreemmissa tutkimuksissa (RALES ja EPHESUS) eplerenonin ja spironolaktonin ennustetta parantavista vaikutuksista on saatu näyttöä vaikeassa vajaatoiminnassa akuutin sydäninfarktin jälkeen (Pitt ym. 2003). Tutkimuksissa eplerenoni ja spironolaktoni vähensivät kokonaiskuolleisuutta, vajaatoiminnasta aiheutunutta sairaalahoidon tarvetta sekä oireita muuhun vajaatoimintalääkitykseen liitettynä. Natriumkanavan salpaajia, triamtereenia ja amiloridia, ei käytetä sydämen vajaatoiminnan hoidossa (Kupari ja Lommi 2004). Triamtereeni ja amiloridi eivät ole aldosteronin antagonisteja, eikä niiden vaikutus siten riipu aldosteronista, kuten spironolaktonin ja eplerenonin. Yleensä amiloridin ja triamtereenin vaikutus verenpaineeseen on yksinään heikko, mutta yhdistettynä tiatsidiin tai loop-diureettiin ne tehostavat diureesia ja pienentävät hypokalemian vaaraa. Diureetit ovat paljon käytetty lääkeaineryhmä sydämen vajaatoiminnan hoidossa, siitä huolimatta että kliinistä näyttöä niiden ennustetta parantavasta vaikutuksesta ei ole muilla kuin aldosteroniantagonisteilla. Diureetit ovat kuitenkin käyttökelpoisia niiden halpuutensa, helppokäyttöisyytensä ja etenkin oireita parantavan vaikutuksensa ansiosta. Lisäksi ne ovat keskeisessä asemassa sydämen vajaatoiminnan hoidossa myös siitä syystä, että nesteen kertymisen ja verentungokseen liittyvien oireiden hoito onnistuu yleensä vain diureeteilla (Remme ja Swedberg 2001). Nesteen kertyminen ja siihen liittyvä hengenahdistus ja turvotus ovat sairaalahoidon syynä yli puolella vajaatoimintapotilaista (Kettunen 2005). ACE-estäjän tai AT1-salpaajan käytön aloittaminen diureettihoidon yhteydessä on perusteltua diureettien aiheuttaman reniini- angiotensiini-aldosteronijärjestelmän aktivaation takia. ACE-estäjän tai AT1-salpaajan mukanaolo myös vähentää diureetin tarvetta ja ehkäisee diureettien aiheuttamaa hypokalemiaa. Vaikutukset elektrolyyttipitoisuuksiin ovatkin diureettien merkittävimpiä haittavaikutuksia. Muutokset elektrolyyttipitoisuuksissa, erityisesti kalium- ja magnesiumpitoisuuksissa, altistavat sydämen rytmihäiriöille. Elektrolyyttejä ja kreatiniinipitoisuuksia tuleekin seurata huolellisesti diureettihoidon aikana. Huomioitavana voidaan pitää raporttia, jonka mukaan spironolaktonilääkitykseen 26 liittyvä hyperkalsemia saattaa kuolleisuutta lisäämällä jopa kumota tutkimuksissa osoitetun ennustehyödyn (Juurlink ym. 2004). 2.3 Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään vaikuttavat lääkeaineet Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmä (RAA-järjestelmä) on keskeinen verenkierron tasapainon ylläpitäjä ja verisuonten rakenteen säätelijä (Kuva 8). Angiotensiini II on tämän järjestelmän vaikuttajahormoni, joka säätelee elektrolyyttitasapainoa ja verenpainetta sekä toimii sydämen ja verenkiertojärjestelmän kasvutekijänä (Kettunen 2011). RAA-järjestelmä säätelee sydämen vajaatoiminnassa ja sydäninfarktin jälkeen sydämelle haitallista rakenteen uudelleenmuovautumista. Munuaiset ovat RAA-järjestelmän tärkein elin. Munuaisten erittämä reniini pilkkoo maksassa muodostuneen angiotensinogeenin angiotensiini I:ksi. Keuhkojen erittämä angiotensinikonvertaasientsyymi (ACE) taas muuttaa angiotensiini I:n angiotensiini II:ksi, joka on voimakkaimpia verisuonia supistavia ja siten verenpainetta kohottavia aineita (Fung ym.2003). Angiotensiini II lisää aldosteronin erittymistä lisämunuaisista, joka vähentää natriumin erittymistä virtsaan. Tämän seurauksena verenpaine nousee. Angiotensiini II stimuloi myös kasvutekijöiden tuotantoa sileässä lihaksessa ja aiheuttaa siten verisuonten ja sydämen hypertrofiaa (Lehtonen 1999). Angiotensiini II:n vaikutukset välittyvät kahden vastakkaisesti vaikuttavan reseptorin kautta (Kuva 9)(Unger ym. 1996; Yamada ym. 1996). Tyypin 1 angiotensiini II -reseptori (AT1) välittää RAA-järjestelmän akuutit verenpaine- ja nestetasapainovaikutukset, ja molemmat angiotensiinireseptorit säätelevät solujen kasvua (Lehtonen 1999). AT1- reseptoria esiintyy elimistössä laajalti toisin kuin tyypin 2 reseptoria (AT2), jota ilmentyy sikiönkehityksen aikana ja aikuisella vain rajallisesti. Koska angiotensiinireseptorit ovat toistensa vastavaikuttajia, angiotensiini II:n vaikutukset riippuvat kudoksen AT1/AT2-suhteesta. Verisuonistossa ilmentyy paljon AT1- reseptoreita ja vähemmän AT2-reseptoreita (Unger ym.1996). Myös sydämessä AT1- reseptori on vallitseva reseptorityyppi. Sydämen kammioiden reseptoreista noin kolmasosa on AT2-reseptoreita. Sydänlihassolussa ja sydämen fibroblasteissa on molempia reseptorityyppejä. AT1/AT2-suhde muuttuu sydänsairauksien vaikutuksesta. 27 Sydämen vajaatoiminnassa AT1-reseptorin ilmentyminen vähenee ja AT2-reseptoreiden ilmentyminen lisääntyy (Kurabayashi ja Yoshio 1997). Kuva 8. Maksan tuottama angiotensinogeeni muuttuu verenkierrossa munuaisista erittyvän reniinin vaikutuksesta angiotensiini I:ksi. Angiotensiini I puolestaan muuttuu keuhkoista erittyvän angiotensiinin konvertaasientsyymin (ACE) vaikutuksesta angiotensiini II:ksi, joka jo sellaisenaan on voimakkaasti verisuonia supistava ja siten verenpainetta kohottava hormoni. Lisäksi angiotensiini II stimuloi sympaattista hermojärjestelmää, minkä seurauksena verenpaine kohoaa. Koska angiotensiini II lisää myös suolan (natriumin) pysymistä verenkierrossa estämällä sen virtsaan erittymistä munuaisissa, verenpaine nousee edelleen. (Kettunen 2011) RAA-järjestelmään vaikuttavia lääkeaineryhmiä ovat ACE-estäjät, AT1-salpaajat, aldosteroniantagonistit ja reniininestäjät (Kuva 10). Näistä aldosteroniantagonisteja on käsitelty tarkemmin diureettien ja reniininestäjiä tulevaisuuden mahdollisten lääkehoitojen yhteydessä. ACE-estäjät vaikuttavat estämällä angiotensiinikonvertaasientsyymiä pilkkomasta angiotensiini I:tä angiontensiini II:ksi ja vähetävät siten verenpainetta kohottavan angiotensiini II:den muodostumista (Azizi ja Menard 2007). Vaikutuksen seurauksena verenkierron virtausvastus pienenee ja sydämen työmäärä vähenee. Kun samanaikaisesti aldosteronin eritys vähenee ja munuaisten verenkierto paranee, natriumia ja vettä 28 poistuu elimistöstä ja siten verenkierron nestekuormitus vähenee. ACE-estäjät estävät myös bradykiniinin hajoamista, mikä lisää bradykiniinin aikaansaamaa verisuonten laajenemista. Näiden vaikutusten lisäksi ACE-estäjät vaikuttavat myös sydämen hypertrofian kehittymiseen, estämällä angiotensiini II:n stimuloimaa kasvutekijöiden tuotantoa sileässä lihaksessa. Tämä taas helpottaa kammioiden täyttymistä diastolen aikana. AT1-salpaajat eli sartaanit salpaavat angiotensiini II:den tyypin 1 reseptoreita ja estävät siten angiotensiini II:den näiden reseptoreiden kautta välittyviä verenpainetta kohottavia vaikutuksia (Kuva 10)(Yamada ym. 1996). AT1-reseptorin salpauksesta johtuva plasman angiotensiini II pitoisuuden suureneminen saattaa stimuloida salpaamatonta AT2-reseptoria, joka toimii AT1-reseptorin välittämän vaikutuksen vastavaikuttajana. AT1-salpaajilla saadaan siten teoriassa ACE-estäjiin verrattuna etuja sydämen vajaatoiminnan hoidossa. Salvattaessa spesifisesti AT1-reseptoreita, sallitaan angiotensiini II:n situoutuminen AT2-reseptoreihin, jotka välittävät sydämen vajaatoiminnan kannalta edullisia verisuonten laajenemista ja hypertrofiaa hillitseviä vaikutuksia. AT1-salpauksella voidaan välttyä myös ACE-estäjien aiheuttamilta bradykiniinivälitteisiltä haittavaikutuksilta. Aldosteroniantagonistit vaikuttavat sitoutumalla aldosteronireseptoreihin (mineralokortikoidireseptori, MR) ja estämällä siten aldosteronin aiheuttamaa natriumin kertymistä ja kaliumin erittymistä (Funder 2003). Tämä vähentää verenpaineen nousua. Kuva 9. Tyypin 1 angiotensiini II -reseptorien (AT1) vaikutus on vallitseva sydämessä ja verisuonissa. Tietyissä patofysiologisissa tilanteissa taas tyypin 2 reseptori on vallitseva. AT1-reseptorin estäjät suurentavat angiotensiini II:n pitoisuuksia, koska AT1-reseptorin välittämä angiotensiini II:n synteesin negatiivinen takaisinkytkentä puuttuu. AT1- reseptorin esto aiheuttaa sen, että angiotensiini II aktivoi yksinomaan AT2-reseptoreita. ACE:n estäjät pienentävät angiotensiini II:n pitoisuuksia ja suurentavat bradykiniinipitoisuuksia. Bradykiniini on verisuonia laajentava antihypertrofinen ja antihyperplastinen paikallishormoni. BK1/2 = bradykiniini 1 ja 2 -reseptorit. (Lehtonen 1999) 29 Tutkimuksen kohteena ovat viime vuosina olleet reniininestäjät, jotka reniinin toimintaa estämällä vaikuttavat tehokkaasti koko RAA-järjestelmän aktiivisuuteen (Kuvat 6 ja 8). RAA-järjestelmän salpaaminen ACE-estäjällä, AT1-salpaajalla tai näiden yhdistelmällä on osoittautunut tehokkaaksi sydän- ja verisuonisairauksien komplikaatioiden ehkäisyssä ja hoidossa (Azizi ja Menard 2004). Näillä lääkeaineilla saadaan yhtä tehokas verenpaineenlasku, kuin muilla verenpainelääkkeillä, mutta ne vähentävät vasemman kammion hypertrofiaa ja proteinuriaa tehokkaammin. Kuva 10. Lääkehoidon vaiutuskohteet reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmässä. Kuvaan on merkitty sydämen vajaatoiminnassa käytettyjen lääkkeiden vaikutuskohteet. ACE:n esto ei pysäytä kokonaan angiotensiini II:n muodostumista mm. siitä syystä, että tätä syntyy myös muiden entsyymien (kymaasi, tryptaasi) vaikutuksesta. ACE:n estäjät hidastavat bradykiniinin hajoamista, mistä syystä bradykiniinin vasodilatoivat ja fibroosia estävät vaikutukset voimistuvat. Sen enempää ACE:n estäjät kuin AT1- salpaajatkaan eivät kykene estämään kokonaan aldosteronin synteesiä, koska tätä stimuloivat myös muut tekijät (Kupari ja Lommi 2004) ACE-estäjät ovat sydämen vajaatoiminnan ensisijaisia lääkkeitä. Paljon käytettyjä ACE- estäjiä ovat enalapriili, ramipriili, lisinopriili ja perindopriili. ACE-estäjien myötä sydämen vajaatoiminnan hoitotulokset ovat parantuneet huomattavasti viimeisen kahdenkymmenen vuoden aikana. ACE-estäjien ennustetta parantavista vaikutuksista 30 sydämen vajaatoiminnan hoidossa on tehty runsaasti lumekontrolloituja tutkimuksia. Lääkehoito ACE-estäjällä parantaa sydämen vajaatoimintapotilaan elinajan ennustetta ja hidastaa sairauden etenemistä suhteellisesti sitä paremmin, mitä vaikeammasta vajaatoiminnasta on kyse mitattuna vasemman kammion ejektiofraktiolla (EF)(Lopez- Sendon ym. 2004b). Toimintakykyluokan (NYHA-luokan) paranemisella mitattuna ACE-estäjien teho ei ole niin selkeästi osoitettu. SOLVD-tutkimus osoitti laajassa potilasaineistossa enalapriilin kuolleisuutta ja sairaalahoitoja vähentävän vaikutuksen (The SOLVD Investigators 1991). SAVE- ja TRACE- tutkimukset ovat osoittaneet ACE-estäjien hyödyllisyyden myös oireettoman vasemman kammion toimintahäiriön hoidossa (Pfeffer ym. 1992). ACE-estäjä on tarpeen sydämen vajaatoiminnan hoidossa aina, kun ejektiofraktio on alle 40 – 45 %. Ne ovat hyviä ja toimivia lääkeaineita kaikenasteisessa systolisessa vajaatoiminnassa. ACE-estäjien teho ja vaikuttavuus ei rajoitu pelkästään potilaan eliniän ja ennusteen paranemiseen, vaan ACE-estäjät myös vähentävät sairaalahoitojen tarvetta ja parantavat elämänlaatua (Azizi ja Menard 2004). ACE-estäjät ovat suotuisten munuaisvaikutustensa vuoksi ensisijaisia ja erityisen hyödyllisiä lääkeaineita sydämen vajaatoimintaa sairastaville diabeetikoille. Oireettomille sydämen vajaatoimintapotilaille on myös suositeltavaa aloittaa ACE- estäjähoito sydämen vajaatoiminnan kehittymisen estämiseksi tai viivyttämiseksi. ACE- estäjät myös ilmeisesti parantavat diastolisenkin vajaatoiminnan ennustetta (Lopez- Sendon ym. 2004b). Kaikille potilaille, joilla todetaan oireinen systolinen vajaatoiminta, on syytä aloittaa lääkehoito ACE-estäjällä. ACE-estäjien vasemman kammion laajenemista hidastava ja ejektiofraktiota parantava vaikutus nähdään jo hyvin nopeasti hoidon alettua. Tunnetuin ACE-estäjien aiheuttama haitta on kuiva yskä, jonka katsotaan johtuvan lisääntyneestä bradykiniinin pitoisuudesta. Bradykiniinillä katsotaan kuitenkin olevan paljon muita hyödyllisiä ominaisuuksia, jotka voivat osaltaan selittää ACE-estäjillä saatuja hyviä hoitotuloksia. Angiotensiinireseptorin salpaajista (AT1-salpaajat) eli sartaaneista odotettiin korvaavia lääkeaineita ACE-estäjille, mutta niitä pidetään toistaiseksi vain vaihtoehtoisina lääkeaineina silloin, kun ACE-estäjät eivät sovi. AT1-salpaajat ovat kuitenkin paremmin siedettyjä, kuin ACE-estäjät ja ne ovatkin ensisijaisia lääkeaineita niille potilaille, joille 31 ACE-estäjät eivät sovi. Losartaanilla ja valsartaanilla tehdyt tutkimukset eivät ole osoittaneet AT1-salpaajien tuovan merkittävää lisähyötyä ACE-estäjiin verrattuna, eivätkä nämä lääkkeet eroa merkittävästi toisistaan vaikutuksiltaan ennusteeseen tai sairastavuuteen (Cohn ja Tognoni 2001; Verma ja Strauss 2004). Hoito AT1-reseptorin salpaajalla toteutuu kuitenkin ACE-estäjiä paremmin. ACE-estäjän käyttö on keskeytynyt yleisimmin yskän takia. Tätä ACE-estäjien yleisintä haittavaikutusta ei AT1-salpaajilla esiinny. Koska RAA-järjestelmän aktiivisuus säilyy tehokkaankin ACE:n estäjän käytön aikana, odotettiin ACE:n estäjän ja AT1-reseptorin salpaajan yhteiskäytön hyödyttävän vaikeaa vajaatoimintaa sairastavia potilaita. Val-HeFT- tutkimus oli satunnaistettu, kontrolloitu, kansainvälinen kliininen tutkimus, jossa valsartaania verrattiin lumelääkkeeseen sairastuvuuden ja kuolleisuuden suhteen tavanomaista hoitoa saavalla sydämen vajaatoimintapotilaalla. Val-HeFT-tutkimuksessa AT1-salpaaja valsartaanin lisääminen kroonista systolista vajaatoimintaa sairastavien lääkitykseen ei vähentänyt kuolleisuutta mutta helpotti oireita ja vähensi sairaalahoidon tarvetta (Cohn ym. 2001). Suurin hyöty saatiin potilailla, jotka eivät saaneet ACE- estäjää tai beetasalpaajaa. Val-HeFT:in kokonaispopulaatiossa valsartaania saaneiden potilaiden NYHA-luokka parani merkitsevästi lumelääkkeeseen verrattuna, samoin sydämen vajaatoiminnan merkit ja oireet mukaan lukien hengenahdistus, väsymys ja turvotus. Lähtötilanteeseen nähden valsartaania saaneiden potilaiden elämänlaatu (muutos mitattuna Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life –asteikolla) oli tutkimuksen lopussa parempi lumelääkettä saaneisiin potilaisiin verrattuna. Lähtötilanteeseen nähden valsartaanilla hoidettujen potilaiden ejektiofraktio oli tutkimuksen lopussa merkitsevästi suurempi ja LVIDd (vasemman kammion sisäinen diastolinen läpimitta) merkitsevästi pienempi lumelääkettä saaneisiin potilaisiin verrattuna. CHARM-Added-tutkimuksessa AT1-salpaaja kandesartaanin liittäminen vajaatoimintaa sairastavien peruslääkitykseen vähensi kuolemia ja sairaalahoidon tarvetta riippumatta ACE:n estäjän annoksesta tai siitä, käytettiinkö lääkityksessä myös beetasalpaajaa (McMurray ym. 2003). AT1-reseptorin salpaajan (kandesartaani) ja lumelääkkeen välillä tehdyssä vertailussa tutkittiin kroonista vajaatoimintaa sairastavia potilaita, jotka eivät yskän tai angioedeeman takia voineet käyttää ACE-estäjää (Granger ym. 2003). 32 Tutkimuksessa kandesartaani vähensi kuolleisuutta ja sydämen vajaatoiminnasta aiheutuvia sairaalahoitoja lumelääkkeesen verrattuna yhtä paljon kuin aiemmin on osoitettu ACE:n estäjien osalta. 2.4 Sympaattiseen hermojärjestelmään vaikuttavat lääkeaineet Sympaattisen hermoston välittäjäaine noradrenaliini ja lisämunuaisytimestä erittyvä hormoni adrenaliini aiheuttavat vaikutuksensa aktivoimalla adrenoreseptoreita. Näitä G- proteiinikytkentäisiä reseptoreita on ihmisessä tunnistettu yhdeksän eri alatyyppiä ja ne jakautuvat kolmeen ryhmään; ?1-, ?2- ja ?-reseptoreihin. Sympaattinen hermosto säätelee rauhasten, sileän lihaksen ja sydämen toimintaa sekä lisäksi lukuisia aineenvaihduntatoimintoja. Sydämen vajaatoimintapotilaalla sympaattisen hermoston aktivaation seurauksena valtimot ja laskimot supistuvat sekä sydämen supistusvoima ja lyöntitiheys kasvavat (Lopez-Sendon ym. 2004a). Mitä vaikeammasta vajaatoiminnasta on kyse sitä enemmän noradrenaliinipitoisuudet kasvavat. Sympaattisen hermoston aktivaation vuoksi myös sydämen hapentarve nousee ja rytmihäiriöherkkyys kasvaa. Sydämen ?1- ja ?2-reseptoreiden ja myös ?-reseptoreiden stimulaatio aiheuttaa suoraan sydänlihassolujen hypertrofiaa, sidekudoksen muodostumista ja apoptoosia. Sydämen ?1-reseptoreiden salpaamisella on tärkeämpi merkitys, kuin ?-reseptoriensalpaajien muilla epäspesifisillä sydänvaikutuksilla. ?1-salpaus onkin käytännössä näiden yhdisteiden tärkein farmakologinen vaikutus. Adrenergisten reseptoreiden salpaajat ovat lääkeaineita, jotka estävät sympaattisen hermoston välittäjäaineita vaikuttamasta ?- ja ?-reseptoreihin. Näistä ?-salpaajat ovat tutkitusti tehokkaita ja hyödyllisiä sydämen vajaatoiminnan hoidossa (Metra ym. 2000). ?-salpaajien tarkkaa vaikutusmekanismia sydämen vajaatoiminnan hoidossa ei tunneta, mutta se perustunee neurohumoraalisen aktivaation, lähinnä noradrenaliinin sydänvaikutusten estoon. ?-salpaajien on osoitettu vaikuttavan sydämessä lihassolujen toimintaan ja sydämen uudelleenmuovautumiseen, minkä ansiosta sydämen pumppauskyky säilyy pidempään (Brophy ym. 2001). ?-salpaajilla on myös hitaasti ilmenevä, mutta tehokas verenpainetta laskeva vaikutus. Verenpainetta laskevan vaikutuksen mekanismi on myös jossain määrin epäselvä ja asiaan saattavatkin 33 vaikuttaa useat tekijät. Sydämen minuuttivolyymin pienenemisellä, energia- aineenvaihdunnan paranemisella sekä reniinin, aldosteronin ja endoteliinien plasmapitoisuuksien pienenemisellä lienee merkitystä sekä verenpaineen laskussa että sydämen vajaatoiminnan hoidossa. Vajaatoiminnan hoidossa myös beetasalpaajien sykettä hidastavalla vaikutuksella on ollut yhteys ennusteen paranemiseen, ainakin sinusrytmissä olevilla potilailla (Fung ym. 2003). Sen sijaan eteisvärinäpotilailla ei ole osoitettu selvää ennustetta parantavaa vaikutusta. Sydämen ?-reseptoreiden määrän tiedetään vähenevän sydämen vajaatoiminnassa ja reseptorimäärä on suhteessa sydämen vajaatoiminnan vaikeusasteeseen. ?-salpaajat estävät pienillä annoksilla myös tätä reseptorimäärän muutosta. ?-salpaajahoidon hyödyistä sydämen vajaatoiminnan hoidossa on yhä enemmän näyttöä, vaikka sitä on aiemmin pidetty jopa vasta-aiheena ?-salpaajahoidolle. Hoidon alkuvaiheessa potilaiden vajaatoimintaoireet usein lisääntyvät ja myös sydämen systolinen toiminta ja vasemman kammion ejektiofraktio pienenevät (Metra ym. 2000). Tämä johtunee ?-salpaajien negatiivisesta inotrooppisesta vaikutuksesta eli sydämen supistusvoiman heikkenemisestä. ?-salpaajahoidon jatkuessa vasemman kammion systolinen toiminta kuitenkin palautuu ennalleen ja sitten nousee lähtötasoa paremmaksi, jopa ACE-estäjiä selvemmin (Metra ym. 2000). Neljä meta-analyysiä on osoittanut ?-salpaajahoidon tehokkuuden kaikissa toimintakykyluokissa (Lopez-Sendon ym. 2004a). Kun ACE-estäjillä kuolleisuus sydämen vajaatoimintaan saatiin vähenemään 12 – 33 %, on kuolleisuutta vähentävä vaikutus ollut ?-salpaajilla peräti 30 – 35 % (Brophy ym. 2001). Myös vasemman kammion koko ja täyttöpaine pienenevät ?-salpaajalääkityksen aikana selvästi. ?-salpaaja estävät vasemman kammion epäedullista uudelleen muotoutumista samansuuruisesti kuin ACE-estäjät. ?-salpaajat estävät noradrenaliinin ja muiden sympaattisen hermojärjestelmän välittäjäaineiden haitallisia vaikutuksia verisuoniin ja sydänlihassoluihin ja estävät myös vakavia rytmihäiriöitä. Kliininen näyttö ?-salpaajien tehosta sydämen vajaatoiminnassa on saatu bisoprololista, karvedilolista ja metoprololista (Lopez-Sendon ym. 2004a). Yhdistettynä ACE-estäjään tai diureettiin ne parantavat vajaatoimintapotilaan ennustetta ja vähentävät 34 sairaalahoitoja ja sydämensiirtoja. Ellei sydämen vajaatoimintaa sairastavalla ole ?- salpaajahoidolle vasta-aiheita, hoitona tulee yleensä olla tämäntyyppinen yhdistelmälääkitys (Kupari ja Lommi 2004). Koska sepelvaltimotauti, kohonnut verenpaine ja niihin liittyvät iskeemiset tapahtumat ovat usein sydämen vajaatoiminnan taustalla, on luultavaa että ?-salpaajien anti-iskeemisillä ja rytmihäiriöitä vähentävillä vaikutuksilla on merkitystä sydämen vajaatoimintapotilaiden äkkikuolemien vähentymisessä. ?-salpaajat saattavat vähentää kuolleisuutta ja parantaa toimintakykyluokkaa pelkästään diastolista vajaatoimintaa sairastavillakin (Lopez- Sendon ym. 2004a). 2.5 Inotrooppiset lääkeaineet Inotrooppisilla lääkeaineilla tarkoitetaan lääkkeitä, joiden ensisijainen vaikutus kohdistuu sydänlihakseen, niin että sen toiminta tehostuu erityisesti vajaatoiminnan yhteydessä (Huupponen 2001). Kliinisesti käytössä on useita eri mekanismeilla vaikuttavia inotrooppisia lääkeaineita, joista tärkeimmät ovat digoksiini (sydänglykosidi) ja levosimendaani. Inotrooppisista lääkeaineista ainoastaan digoksiini on käytössä kroonisen vajaatoiminnan hoidossa. Sympatomimeettejä ja kalsiumherkistäjiä käytetään ainoastaan akuutin sydämen vajaatoiminnan hoidossa. Kalsium on keskeinen tekijä sydänlihaksen supistumisessa (Obinata ja Sato 2011). Sydänlihaksen supistustilaan vaikuttaa pääasiassa kaksi kalsiumista riippuvaista tapahtumaa; myofilamenttien kalsiumpitoisuus ja niiden kalsiumherkkyys (Horowitz ym. 1996). Solunsisäisen kalsiumin saantia säätelevät solukalvo ja sarkoplasmaattinen kalvosto sekä kalsiumherkkyyttä myofilamentit ja regulatorinen troponiini- tropomyosiinikompleksi (Choi Murtada ym. 2011). Sydämen normaalia systolista ja diastolista supistumista säätelee solunsisäisen kalsiumin vapautuminen ja takaisinotto kalsiumvarastoihin. Sydänlihaksen supistuminen käynnistyy, kun depolarisaation aikana kalsiumia virtaa solun ulkopuolelta solun sisään (Kuva 11)(Horowitz ym.1996). Tämä saa aikaan kalsiumin vapautumisen myös solunsisäisistä varastoista. Aktiinin ympärillä on tropomyosiinin muodostama kierre, joka estää myosiinin ja aktiinin tarttumisen toisiinsa lepotilassa. Supistuminen alkaa, kun kalsium sitoutuu aktiinin pinnalla olevaan 35 troponiini C:n molekyyliin. Sitoutumisen seurauksena aktiinin suojana oleva tropomyosiini siirtyy syrjään ja myosiini pääsee kiinnittymään aktiiniin myosiinipäidensä avulla. Myosiinipäiden taipuessa aktiini- ja myosiinifilamentit liukuvat toistensa lomaan ja lihas supistuu. Sydänlihaksen relaksoituessa kalsium irtoaa troponiini C:stä ja kalsiumia siirtyy sarkoplasmiseen verkostoon tai ulos solusta. Kalsium-ATPaasi siirtää kalsiumia sarkoplasmiseen verkostoon (Beeri ym. 2010). Solukalvossa kalsiumin ulosvirtauksesta huolehtii natrium-kalsium-vaihtaja, jonka aktiivisuuteen adenosiinitrifosfataasi (Na+,K+-ATPaasi, natriumpumppu) vaikuttaa. Syklinen AMP lisää proteiinikinaasi A:n (PKA) aktiivisuutta, mikä johtaa solupinnan jännitteen säätelemän kalsiumkanavan fosforylaatioon ja kalsiumin sisäänvirtauksen lisääntymiseen. Tällöin sarkoplasmisesta verkostosta vapautuu sinne varastoitunutta kalsiumia, joka voi sitoutua troponiini C:hen (Horowitz ym. 1996). Lihassupistuksen ohella cAMP vaikuttaa myös sydänlihaksen relaksaatiovaiheeseen, sillä sen stimuloima fosfolambaanin fosforylaatio poistaa tämän proteiinin kalsium-ATPaasia estävän vaikutuksen ja lisää kalsiumin ottoa sarkoplasmiseen verkostoon. Perinteiset sydämen supistusvoimaa lisäävät lääkeaineet tehostavat kalsiumin vapautumista solun sisällä (Huupponen 2001). Solun suurentunut kalsiumpitoisuus välittää myös sydänglykosidien vaikutukset sydänlihaksen supistumiseen. Sydänglykosidit estävät solussa natriumin ja kaliumin kulkua solukalvolla salpaamalla kuljetusta säätelevän entsyymin, adenosiinitrifosfataasin (Na+, K+-ATPaasi, natriumpumppu) toimintaa sen kaliumia sitovaan ?-alayksikköön sitoutumalla (Rahimtoola 2004). Tämä entsyymi kuljettaa natrium-ioneja solusta solunulkoiseen tilaan. Kolmea ulos virtaavaa natrium-ionia vastaan siirtyy kaksi kalium-ionia solun sisään. Pumpun eston seurauksena solunsisäinen natrium-ionien määrä kasvaa, mikä vähentää natrium-kalsium-vaihtoa, joka normaalisti sydänlihassolussa kuljettaa natriumia solun sisään ja kalsiumia solusta ulos (Beeri ym. 2010). Tämä johtaa solunsisäisen vapaan kalsiumpitoisuuden suurenemiseen. Siten sydänglykosidit vaikuttavat sydämen supitumiseen lisäämällä sekä sydänlihassolujen supistumisnopeutta että maksimaalista supistusvoimaa, jonka sydänlihas voi saavuttaa. 36 Kuva 11. Kaaviokuva sydänlihaksen supistumiseen liittyvistä tapahtumista solussa sekä supistumiseen kohdistuvista lääkevaikutuksista. ?-reseptorin aktivoiminen lisää stimuloivan Gs-proteiinin välityksellä adenylaattisyklaasin aktiivisuutta ja cAMP:n pitoisuutta ja aktivoi PKA:n, mikä johtaa solupinnan jännitteen säätelemän kalsiumkanavan fosforylaatioon ja kalsiumin sisäänvirtauksen lisääntymiseen. Solun suurentunut kalsiumpitoisuus välittää myös sydänglykosidien vaikutuksen. Glykosidit jarruttavat solukalvolla Na+,K+-ATPaasin toimintaa, jolloin solunsisäinen natriumpitoisuus suurenee ja kalsiumia solusta pois pumppaavan Na+-Ca2+-vaihtajan toiminta vaimenee. Supistuvien proteiinien kalsiumherkkyyttä parantavat lääkeaineet ovat uudentyyppisiä lääkeaineita. Levosimendaani stabiloi troponiini C:n konformaatiota kalsiumin yhteydessä, pimobendaani taas lisää troponiini C:n kykyä sitoa kalsiumia. AC = Adenylaattisyklaasi, cAMP = Syklinen adenosiinimonofosfaatti, PKA = Proteiinikinaasi A, TnC = Troponiini C, TnI = Troponiini I, TnT = Troponiini T, Gs = Adenylaatisyklaasia stimuloiva proteiini. (Huupponen 2001) Solun sisäisen kalsiumin vapautumista tehostavat myös ?-reseptoreita stimuloivat lääkeaineet, jotka lisäävät syklisen adenosiinimonofosfaatin (cAMP) synteesiä sydänlihassoluissa (Huupponen 2001). Kalsiumvälitteinen inotropia kuluttaa kuitenkin runsaasti energiaa, sillä kalsiumin pumppaaminen takaisin varastoihin solun sisällä tapahtuu sarkoplasmaattisen kalvoston kalsiumpumpun välityksellä (Chandra ym. 1997). Energiantarvetta lisää myös se, että cAMP:n synteesiä lisäävät inotroopit vähentävät supistumisproteiinien kalsiumherkkyyttä. Lisääntyvän energiankulutuksen ohella toinen vapaan kalsiumin määrään vaikuttavien inotrooppien ongelma on rytmihäiriöiden lisääntyminen (Shorofky ja Balke 2001). Sydänsolujen kyky varastoida kalsiumia on rajallinen ja liiallinen kalsiumkuormitus voi aiheuttaa spontaaneja 37 kalsiumpurkauksia, mikä altistaa rytmihäiriöille. Rytmihäiriöherkkyys korostuu erityisesti sydämen vajaatoiminnassa, jossa sarkoplasmaattisen kalvoston kalsiumpumpun ilmentyminen vähenee (Cartwright ym. 2011). Kliinisissä tutkimuksissa cAMP:iin vaikuttavat inotroopit ovatkin lisänneet kuolleisuutta, mikä johtuu pääasiassa rytmihäiriöihin liittyvistä äkkikuolemista (Massie 1998). Kalsiuminherkistäjät ovat uudella farmakologisella mekanismilla vaikuttavia lääkeaineita. Ne lisäävät sydänlihaksen supistusvoimaa ilman perinteisten inotrooppien haittavaikutuksia. Kalsiumherkistäjät tehostavat sydänlihaksen supistusvoimaa vaikuttamalla supistumisproteiinien toimintaan (Haikala ja Pollesello 2000). Mahdollisia vaikutuskohteita on useita. Kalsiumherkistäjät voivat tehostaa aktiinin ja myosiinin vuorovaikutusta sekä lisätä kalsiumin sitoutumisherkkyyttä troponiini C:n molekyyliin (Endoh ym. 1991). Useat kalsiumherkistäjämolekyylit parantavat sydämen supistusvoimaa, mutta niiden vaikutus jatkuu myös lepovaiheen aikana. Tämän seurauksena sydänlihaksen lepovaihe pitenee ja sillä on epäedullinen vaikutus sydämen diastoliseen toimintaan. Levosimendaani on tällä hetkellä ainoa kliiniseen käyttöön sopiva kalsiumherkistäjä. Levosimendaani lisää supistuvien proteiinien kalsiumherkkyyttä sitoutumalla kalsiumista riippuvaisesti sydämen troponiini C:hen (Haikala ym. 1995). Levosimendaani vakauttaa troponiini C:n kiertymistä supistuksen aikana, jolloin aktiinin ja myosiini vuorovaikutus tehostuu. Levosimendaani lisää sydämen supistusvoimaa, mutta ei heikennä kammioiden relaksaatiota (Haikala ym. 1995). Tämä johtuu siitä, että levosimendaani sitoutuu troponiini C:n molekyyliin vain lihassupistuksen aikaisen suuren kalsiumkonsentraation vallitessa. Lääkeaine irtoaa, kun kalsiumpitoisuus lähestyy lepotasoa ja siksi sillä ei ole vaikutusta sydänlihaksen diastoliseen toimintaan. Sydänlihaksen supistusvoima tehostuu ilman merkittävää vaikutusta vapautuvan kalsiumin määrään supistumisen aikana (Hasenfuss ym. 1998). Tämän vaikutuksen vuoksi levosimendaanin ei pitäisi aiheuttaa perinteisille inotroopeille ominaisia rytmihäiriöitä. Käytettäessä terapeuttista annosta suurempia annoksia myös levosimendaanin on todettu estävän fosfodiesteraasin toimintaa, mikä saa aikaan cAMP:n pitoisuuden kasvun solun sisällä ja solunsisäisen kalsiumin määrän kasvun (Moiseyev ym. 2002). Tämän vaikutuksen merkitys terapeuttisilla annoksilla on epäselvä. Inotrooppisen vaikutuksen ohella levosimendaani laajentaa verisuonia. Levosimendaani avaa ATP:stä riippuvaisia kaliumkanavia verisuonten sileässä 38 lihaksessa, mikä johtaa systeemisten ja koronaarien resistenssisuonten sekä systeemisten kapasitanssilaskimoiden laajenemiseen (Kaheinen ym. 2001). Sydämen vajaatoimintapotilailla levosimendaanin positiivinen inotrooppinen ja vasodilatoiva vaikutus johtaa lisääntyneeseen supistusvoimaan ja esitäytön sekä jälkikuorman vähenemiseen ilman että sydämen diastolinen toiminta heikkenee. Levosimendaanin kliinisesti vaikuttavaa annosta selvitettäessä tutkittiin koehenkilöinä terveitä vapaaehtoisia ja sydämen vajaatoimintapotilaita. Sekä terveillä vapaaehtoisilla että stabiilia ja epästabiilia sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla tehdyissä hemodynaamisissa tutkimuksissa laskimoon annettavan levosimendaanin vaikutuksen todettiin riippuvan annoksesta (Nieminen ym. 2000) Vapaaehtoisten koehenkilöiden tutkimuksissa sydämen minuuttitilavuus ja ejektiofraktio kasvoivat, sekä havaittiin selvä inotrooppinen vaikutus (Sundberg ym. 1995). Sydämen vajaatoimintaa potevilla levosimendaani lisäsi iskutilavuutta ja laski kiilapainetta (Lilleberg ym. 2005). Lumelääkkeeseen verrattuna levosimendaani suurentaa sydämen minuuttitilavuutta, iskutilavuutta, ejektiofraktiota ja syketaajuutta ja pienentää systolista verenpainetta, diastolista verenpainetta, keuhkokapillaarien kiilapainetta, oikean eteisen painetta ja ääreisvastusta (Moiseyev ym. 2002). Levosimendaani-infuusio lisää koronaarivirtausta sydänkirurgiasta toipuvilla potilailla ja parantaa sydänlihaksen perfuusiota sydämen vajaatoimintapotilailla (Lilleberg ym. 1998; Ukkonen ym. 1997). Tämä saavutetaan ilman, että sydänlihaksen hapenkulutus merkitsevästi lisääntyy. Hoito levosimendaani-infuusiolla pienentää myös merkitsevästi sydämen vajaatoimintapotilaiden plasman endoteliini-1-pitoisuuksia, jolla on todennäköisesti merkitystä levosimendaanin vaikutuksissa sydämen vajaatoiminnan hoidossa (Jalanko ym. 2011). Plasman katekoliamiinipitoisuudet eivät nouse käytettäessä suositeltuja annostasoja. Levosimendaania käytetään vaikean systolisen akuutin vajaatoiminnan hoitoon ja hoito toteutetaan vuorokauden infuusiona yleensä sydänvalvontayksikösssä tai teho-osastolla. LIDO-tutkimuksessa todettiin, että levosimendaania saaneet potilaat tarvitsivat vähemmän sairaalahoitoja puolen vuoden seuranta-aikana kuin dobutamiinia saaneet 39 potilaat (Follath ym. 2002). Lisäksi lääkkeen vaikutusmekanismi ja kliiniset tutkimukset sekä sydäninfarktinjälkeiseen vajaatoimintaan liittyvän kuolleisuuden väheneminen puoltavat sen käyttöä iskeemistä vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa. Aivan vastikään julkaistussa PERSIST tutkimuksen alaryhmä analyysissä levosimendaanilla havaittiin jatkuva hemodynaamisten toimintojen paraneminen sydämen vajaatoimintaa sairastavilla (Jalanko ym. 2011). Levosimendaanilla on myös kliinisissä tutkimuksissa havaittu olevan anti-inflammatorisia ja anti-apoptoottisia vaikutuksia, joilla voidaan olettaa olevan osuutta levosimendaanin hyödyllisiin vaikutuksiin sydämen toiminnassa ja rakenteessa (Parissis ym. 2004; Trikas ym. 2006). Infuusiona annettava levosimendaani on lupaava lääke akuutin vajaatoiminnan lyhytaikaishoitoon. Tutkimustulokset viittaavat siihen, että se saattaa olla ensimmäinen inotrooppinen aine, joka parantaa systolista vajaatoimintaa potevien ennustetta ja jota voidaan käyttää myös akuutin iskemian yhteydessä. Lisää varmistavia kliinisiä tutkimuksia tarvitaan kuitenkin kalsiumherkistäjien vaikutuksesta sairastavuuteen ja kuolleisuuteen. Levosimendaanista on kehitetty myös suun kautta otettava muoto, mutta hyvin kontrolloituja kliinisiä tutkimustuloksia sen pitkäaikaiskäytöstä ei ole vielä saatavilla. Lisäksi tarvittaisiin tutkimuksia levosimendaanihoidosta liitettynä perinteisiin lääkehoitoihin ja sen vaikutuksista vajaatoimintapotilaan ennusteeseen. 2.6 Muut lääkeaineet Kalsiumkanavan salpaajista amlodipiinia ja ehkä myös felodipiinia lukuun ottamatta kaikki muuta kalsiumkanavan salpaajat ovat enemmän tai vähemmän haitaksi sydämen vajaatoiminnassa (Kupari ja Lommi 2004; Shibata ym. 2010). Kalsiumkanavan salpaajat ovat kemiallisesti laajakirjoinen ryhmä lääkeaineita, jotka estävät kalsiumin virtausta solun sisään. Kalsiumilla on keskeinen merkitys solun toiminnan säätelyssä. Solunsisäisen kalsiumpitoisuuden suureneminen aiheuttaa sydänlihassolujen ja verisuonen seinämän sileälihassolujen supistumisen. Kalsiumilla on suurempi merkitys sydänlihassolussa kuin sileälihassolussa. Kuitenkin sekä sydänlihassolussa, että sileälihassolussa soluun virrannut kalsium vapauttaa lisää kalsiumia solun sisäisistä varastoista. Solun ulkopuolella on kalsiumia huomattavasti suurempi määrä kuin solun sisällä. Tätä eroa pitävät yllä solukalvojen pumput ja solunsisäiset varastot. Jännitteen säätelemiä L-tyypin kalsiumkanavia on sydämessä ja sileässä lihaksessa. Useimmat 40 kalsiumkanavan salpaajat estävät kalsiumin virtausta solun ulkopuolelta solun sisään vaikuttamalla näihin L-tyypin kalsiumkanaviin (Ylitalo 2001). Siten kalsiumkanavan salpaajat relaksoivat pääasiassa valtimoiden ja arteriolien sileää lihasta ja laajentavat siten verisuonia vähentäen perifeeristä vastusta ja verenpainetta. Niillä on vähemmän vaikutusta laskimoihin ja siten myös sydämen eteiskuormitukseen. Orgaaniset nitraatit kuuluvat sydämen vajaatoiminnan oireiden hoitoon etenkin iskeemisen vajaatoiminnan hoidossa (Mann ym. 2002). Nitraatit laajentavat terapeuttisina annoksina lähinnä laskimoita, jonka seurauksena vasemman ja oikean kammion täyttöpaineet alenevat (Ylitalo 2001). Nitraattien verisuonia laajentava vaikutus perustuu verisuonten syklisen guanosiinimonofosfaatin (cGMP) pitoisuuden suurenemiseen. Sydäninfarktin yhteydessä laskimoon annettu nitraatti estää vasemman kammion laajenemista ja parantaa infarktipotilaan ennustetta. Hydralatsiini on voimakas ääreisverenkierron verisuonia laajentava lääkeaine, joka vähentää tehokkaasti verenkierron virtausvastusta (Graves ym. 1990). Sydämen vajaatoiminnassa verenkierron vastuksen vähentyminen helpottaa sydämen kuormitusta ja johtaa sydämen minuuttitilavuuden suurenemiseen pulssin ja verenpaineen muuttumatta. Hydralatsiini annettuna yhdessä isosorbidinitraatin kanssa parantaa vajaatoimintapotilaan suorituskykyä ja vähentää kuolleisuutta, vaikkakin vaikutus ennusteeseen on pienempi kuin ACE-estäjillä (Elkayam ja Bitar 2005). Yhdistelmää voidaan käyttää potilailla, joille ACE-estäjä tai AT1-salpaaja ei sovi. Beetasalpaajien ohella ainoastaan amiodaronia on pidetty sopivana rytmihäiriölääkkeenä sydämen vajaatoimintapotilaalle, mutta meta-analyysi ei ainakaan tuonut esille kuolleisuutta vähentävää vaikutusta (Amiodarone Trials Meta-Analysis Investigators 1997). Muiden rytmihäiriölääkkeiden katsotaan jopa lisäävän sydämen vajaatoimintapotilaiden kuolleisuutta. Vasemman kammion toimintahäiriöt ovat eteisvärinäpotilailla aivohalvausta ennakoivia riskitekijöitä, joten verenhyytymistä ehkäisevä hoito kuuluu sydämen vajaatoimintapotilaan eteisvärinän hoitoon. Kuitenkaan sinusrytmissä oleville ei 41 verenhyytymistä ehkäisevästä hoidosta tai asetyylisalisyylihaposta (ASA) ole osoitettu olevan juurikaan hyötyä (Lip ja Gibbs 2001). Iskeemistä vajaatoimintaa sairastavilla ASA on kuitenkin tarpeellinen. Ajankohtainen lisätutkimuksia vaativa havainto on se, että asetyylisalisyylihappo eli ASA mahdollisesti häiritsee ACE-estäjien hyödyllisiä vaikutuksia (Guazzi ym. 2003). Havainnot ASAn epäedullisista vaikutuksista ACE- estäjillä tehtävään hoitoon on tehty tutkimuksissa, joissa ASAn käytetty annos on ollut huomattavasti suurempi (150 – 325 mg/vrk), kuin mitä yleensä käytetään (50 – 100 mg/vrk). 3 SYDÄMEN VAJAATOIMINNAN LÄÄKEHOIDON UUSIA MAHDOLLISUUKSIA Huolimatta siitä, että diureeteilla, reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään vaikuttavilla lääkeaineilla ja beetasalpaajilla voidaankin parantaa sydämen vajaatoimintapotilaan oireita ja ennustetta, on sydämen vajaatoiminta silti yksi suurimmista kardiovaskulaarikuolleisuuden aiheuttajista maailmassa. Tämän vuoksi uusia lääkeaineita ja hoitoja tarvittaisiin sydämen vajaatoiminnan vakiintuneen hoitokäytännön lisäksi. RAA-järjestelmän toiminta ja sen vaikutukset sydämen vajaatoiminnan kehittymisessä ovat hyvin tiedossa. ACE-estäjien ja AT1-salpaajien lisäksi ovat tulossa uudempina lääkeaineina reniininestäjät. Vajaatoimintaisessa sydämessä on osoitettu myös sydänlihassolujen apoptoosin eli "ohjelmoidun solukuoleman" merkkejä (Narula ym. 1996). Uudehkon hypoteesin mukaan apoptoosilla onkin keskeinen merkitys sydämen vajaatoiminnan etenemisessä, koska toimiva lihaskudos vähenee apoptoottisen solutuhon myötä. Sydämen vajaatoimintaa sairastavan veressä tai sydänlihaksessa on osoitettu lisääntyneitä määriä apoptoosia laukaisevia tekijöitä, kuten reaktiivisia happiyhdisteitä ja tuumorinekroositekijää. Myös lihassolujen painekuorma ja venytys aiheuttavat apoptoosia (Teiger ym. 1996). Viime vuosina lukuisat tutkimukset ovat keskittyneet endoteliinien (ET-1), vasopressiinin ja inflammatoristen sytokiinien, kuten tuumorinekroositekijä alfan (TNF?), interleukiini- 6:n (IL-6) ja interleukiini 1:n (IL-1) vaikutuksia sydämen vajaatoiminnan kehittymisessä. Sytokiinit ovat proteiini- tai glykoproteiinirakenteisia tulehdusreaktiota 42 ja immuunivastetta sääteleviä välittäjäaineita, joiden vaikutus kohdistuu erityisesti tulehdussoluihin. Sytokiinien ja tulehduksen merkityksestä sydämen vajaatoiminnassa onkin saatu viimeisimpien tutkimusten myötä paljon uutta tietoa. Tämän vuoksi molekyylit, joilla voidaan estää näiden neuropeptidien ja inflammatoristen sytokiinien vaikutuksia, ovat olleet tutkijoiden mielenkiinnon kohteina (Balakumar ja Singh 2006; Fedek ym. 2005). Myös statiinien käyttöä sydämen vajaatoiminnan hoidossa on tutkittu viime aikoina. Mielenkiitoisia uusia tuloksia on saatu myös esimerkiksi antihistamiinien vaikutuksista sydämen vajaatoiminnan hoidossa. 3.1 Reniininestäjät Reniininestäjät ovat uusi lupaava lääkeaineryhmä sydänsairauksien hoidossa. RAA- järjestelmää tarkasteltaessa voidaan huomata, että järjestelmän ensimmäistä askelta eli reniiniä salpaamalla, voitaisiin vaikuttaa tehokkaasti koko järjestelmän toimintaan (kuva 6). Reniini vaikuttaa spesifisesti vain vaikutuskohteeseensa angiotensinogeeniin. ACE on vähemmän spesifinen vaikuttaessaan sekä angiotensiini I:een että bradykiniiniin. RAA-järjestelmän salpaajien yhteinen ominaisuus on AT1-reseptoreiden välittämien angiotensiini II:n vaikutusten estäminen. ACE-estäjät ja reniininestäjät tekevät tämän vähentämällä angiotensiini II:n määrää kudoksissa. Periaatteessa tehokkain esto saataisiin aikaan juuri reniinin toimintaa estämällä. Reniini on RAA-järjestelmän ensimmäinen aktiivisuutta rajoittava tekijä. Kliinisesti käyttökelpoisia reniininestäjiä ei kuitenkaan ole onnistuttu kehittämään kuin vasta viime vuosina. Ensimmäinen suun kautta otettava reniininestäjä aliskireeni otettiin käyttöön Suomessa vuonna 2008. Aliskireeni on erittäin potentti reniininestäjä, jolla on edullinen farmakokineettinen profiili (Azizi 2006). Aliskireeni poikkeaa muista RAA-järjestelmän estäjistä siinä, että se estää reniiniaktiivisuuden kasvun sitoutumalla reniinin aktiiviseen keskukseen. Siten onkin todennäköistä, että aliskireenillä saadaan aikaan RAA-järjestelmän tehokkaampi esto kuin ACE-estäjillä tai AT1-salpaajilla. Aliskireeni vähentää kaikkien angiotensiiinipeptidien tuottoa (angiotensiini I, II, III ja IV sekä angiotensiinit 1-7). Näistä kuitenkin vain angiotensiini II:n vaikutuksista on kliinistä näyttöä. Muiden angiotensiinipeptidien mahdollisista haitallisista tai hyödyllisistä vaikutuksista on jonkin verran kokeellista, mutta ei kliinistä näyttöä (Krum ja Gilbert 2007). Siitä 43 huolimatta, että aliskireeni on monessa tutkimuksessa osoittautunut vähintään yhtä tehokkaaksi verenpainelääkkeeksi kuin ACE-estäjät, AT1-salpaajat ja tiatisididiureetti, tarvitaan vielä paljon lisätietoa siitä miten aliskireeni vähentää kardiovaskulaarista riskiä ja miten se vaikuttaa potilaiden ennusteeseen (Frampton ja Curran 2007). Lisäksi aliskireenia on toistaiseksi tutkittu pääasiassa kohonneen verenpaineen hoidossa, joten lisätutkimuksia muun muassa sydämen vajaatoiminnan hoidossa tarvitaan. Tutkimuksia, joissa tutkitaan aliskireenin vaikutusta vasemman kammion hypertrofiaan, sydämen vajaatoimintaan ja diabetespotilaiden proteinuriaan, on käynnistetty ja muita on suunnitteilla (Staessen ym. 2007). Viime vuosina käsitys RAA-järjestelmästä ja sen toiminnasta on laajentunut merkittävästi. Mielenkiintoisia uusia reseptoreita kuten AT2-, AT4- ja MAS-reseptorit (angiotensiini 1-7 peptidin reseptori) sekä reniini- ja proreniinireseptoreita on kloonattu ja niiden farmakologisia vaikutuksia on tutkittu ja kuvattu (Krum ja Gilbert 2007; Nguyen 2007). Kuitenkaan näiden merkityksestä ei ole kliinistä näyttöä eikä niihin spesifisesti vaikuttavia lääkeaineita ole vielä kehitetty. 3.2 Antihistamiinit Histamiini on yksi neurohormonaalisista tekijöistä, joka vaikuttaa histamiinireseptoreiden (H1 - H3) välityksellä (Hough 2001; Leurs ym. 2005). Sydämessä on lisäksi syöttösoluja, joista vapautuu histamiinia (Matsuda ym. 2004). Sydänsolun kalvolla on G-proteiinikytkentäisiä reseptoreita, jotka aktivoivat adenylaattisyklaasia ja muodostavat siten syklistä AMP:tä (cAMP). Syklinen AMP virkistää ja tehostaa sydämen supistusta. Myös sympaattinen hermosto välittää vaikutuksensa syklisen AMP:n avulla (Fung ym. 2003). G-proteiini ja sen kautta myös cAMP aktivoituvat histamiinin vaikutuksesta. Sydämen syöttösolut aktivoituvat sydämen kuormittuessa vapauttaen histamiinia ja saavat siten H2-reseptoreiden kautta aikaan cAMP:n välittämän supistuvireyden lisääntymisen ja sitä kautta myös uuvuttavat sydäntä. Histamiinin farmakologisten vaikutusten ja tutkimusten mukaan histamiinireseptoreiden salpaajilla voidaan olettaa olevan hyödyllisiä vaikutuksia sydämen vajaatoiminnan hoidossa (Kim ym. 2004). 44 H2-reseptoreita salpaavan famotidiinin vaikutuksia sydämen vajaatoiminnassa on tutkittu satunnaistetusti 50:llä sydämen vajaatoimintaa sairastavalla, iältään keskimäärin 65-vuotiaalle potilaalla (Jiyyong ym. 2006). Potilaille annettiin joko famotidiinia tai sydämeen vaikuttamatonta happosalpaajaa teprenonia kuuden kuukauden ajan. Famotidiinia saaneiden saaneiden ryhmässä potilaiden vointi parani, vasemman kammion koko pieneni, keuhkovaltimon paine laski ja B-tyypin natriureettisen peptidin (BNP) pitoisuus väheni. Lisäksi myös sydämen systolinen toiminta näytti tehostuvan. Teprenonia saaneiden ryhmästä kuusi joutui tutkimuksen aikana sairaalahoitoon, kun vastaavasti famotidiinia saaneiden ryhmästä näin tapahtui vain yhdelle. Tämän tutkimuksen ja histamiinin farmakologisten vaikutusten perusteella voidaan olettaa, että histamiini on varteenotettava neurohormonaalinen tekijä sydämen vajaatoiminnan synnyssä ja patofysiologiassa. Tämän vuoksi histamiinin H2-reseptorien salpaaminen voisi olla yksi tulevaisuuden hoitomuoto sydämen vajaatoiminnassa. 3.3 Tuumorinekroositekijä alfan estäjät TNF-? on 157 aminohaposta koostuva tulehdusta voimistava sytokiini ja sitä syntyy makrofageissa, lymfosyyteissä, neutrofiileissä, fibroblasteissa ja sileissä lihassoluissa vasteena inflammatoriselle stimulaatiolle (Henriksen ja Newby 2003). TNF-?:a muodostuu pääasiassa maksassa ja pernassa johtuen niiden suuresta makrofagien määräästä. Sydämen vajaatoiminta stimuloi immuunisysteemiä, mikä johtaa TNF-?:n synteesin lisääntymiseen (Torre-Amione ym. 1999). Sydänlihas pystyy myös itse tuottamaan TNF-?:a ja sitä muodostuukin sydänlihassoluissa vasteena endotoksiineille, iskemialle, oksidatiiviselle stimulaatiolle ja paine- tai tilavuusylikuormalle (Cairns ym. 2000). Hemodynaaminen tilavuusylikuorma tai sydänlihaksen venytys aikaansaavat TNFmRNA:n proteiinisynteesin ja ilmentymisen (Kapadia ym. 1997). TNFmRNA on pystytty osoittamaan sydämen vajaatoimintaa sairastavien sydämistä, mutta ei terveistä sydämistä (Torre-Amione ym. 1999). Matalat TNF-? pitoisuudet aikaansaavat lyhytaikaisesti soluja suojaavan vaikutuksen sydämessä (Kurrelmyer ym. 2000). TNF-? stimuloi myosyyttien kasvua ja suojaa suojaa niitä hypoksialta (Yokoyama ym. 1997). TNF-? ei kuitenkaan aiheuta sydämen vajaatoimintaa, mutta se vaikuttaa suuresti taudin etenemiseen (Torre-Amione ym. 2000). TNF-? vaikuttaa sydämen toimintoihin 45 lukuisten eri mekanismien kautta. Se indusoi vasemman kammion vajaatoimintaa, pulmonaarista ödeemaa, vasemman kammion uudelleenmuotoutumista, häiriöitä sydänlihaksen metaboliassa ja beetareseptorien irtikytkemistä adenylaattisyklaasista (Torre-Amione ym. 1999). Lisäksi TNF-? aikaansaa muiden inflammatoristen sytokiinien, kuten IL-6:n ja IL-1:n muodostumisen. TNF-? vaikuttaa sitoutumalla sen spesifisiin reseptoreihin TNFR-1:een ja TNFR-2:een (Bolger & Anker 2000). Näistä TNFR-1 on vallitsevampi ja sen oletetaan välittävän pääosan TNF-?:n haitallisista vaikutuksista. TNFR-2 sitä vastoin välittää sydäntä suojaavia ominaisuuksia (Anker & van Haehling 2004). TNF-?:n reseptorit voidaan irrottaa proteolyyttisesti solukalvolta ja ne esiintyvät verenkierrossa liukoisina sTNFR reseptoreina (Bozkurt ym. 1996). Nämä reseptorit säilyttävät mahdollisuutensa sitoutua TNF-?:n ja estävät sen sytotoksiset vaikutukset (Bozkurt 2000). TNF-?:n vaikutusten estäminen on yksi mielenkiintoisimmista uusista vaikutuskohteista kehitettäessä uusia lääkeaineita sydämen vajaatoimintaan. Etanersepti on ihmisperäinen liukoisen sTNFR reseptorin (p75 – reseptorin) liitäntävalkuainen, joka sitoutuu verenkierrossa olevaan TNF-?:n ja neutraloi sen vaikutukset (Kubota ym. 2000). Huolimatta hyvistä tuloksista, joita etanerseptillä saatiin pienissä pilottitutkimuksissa, laajemmissa tutkimuksissa (RENAISSANCE, RECOVER, RENEWAL) ei saatu merkittävää kliinistä hyötyä keskivaikean tai vaikean sydämen vajaatoiminnan hoidossa (Bozkurt ym. 2001; Coletta ym. 2002; Mann ym. 2004). Infliksimabi on TNF?:n kimeerinen (osittain hiirestä peräisin oleva), monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoutuu spesifisesti TNF-?:n ja neutraloi sen (Knight ym. 1993). Infliksimabin on todettu parantavan vasemman kammion toimintaa ja rajoittavan sydämen vajaatoiminnan etenemistä TNF-?:a yli-ilmentävillä transgeenisilla hiirillä (Kadokami ym. 2000). Tästä huolimatta AT-TACH-tutkimuksen mukaan TNF-?:n toiminnan estäminen infliksimabilla ei parantanut potilaiden tilaa keskivaikean tai vaikean sydämen vajaatoiminnan hoidossa (Chung ym. 2003). 46 Pentoksifylliini on metyyliksantiinijohdos, joka estää TNF-?:n muodostumista (Matsumori ym 1996). Pentoksifylliinin parantaa vasemman kammion toimintaa ja ejektiofraktiota idiopaattisessa laajentavassa kardiomyopatiassa (Skudicky ym. 2001). Etuna etanerseptiin ja infliksimabiin nähden voidaan pitää pentoksifylliinin halvempaa hintaa ja helpompaa annostelua. Lisäksi pentoksifylliini estää TNF-?:n muodostumista eikä vain inaktivoi sitä. Tarvitaan kuitenkin laajempia kliinisiä tutkimuksia, jotta pentoksifylliinin mahdollisista hyödyllisistä vaikutuksista sydämen vajaatoiminnan hoidossa voidaan puhua. Huolimatta odotuksista ja lupaavista pienemmistä kokeista eläimillä TNF-?:n estäjillä ei ole saatu kovin lupaavia tuloksia sydämen vajaatoiminnan hoidossa. Pienellä TNF-? pitoisuudella on todettu olevan mahdollisesti kardioprotektiivista vaikutusta (Kurrelmyer ym. 2000). Tämän lisäksi fysiologisella pienellä TNF-? pitoisuudella on mahdollisesti tärkeä rooli elinten ja kudosten uudelleenmuovautumisessa ja korjautumisessa (Torre-Amione ym. 2000). Voi olla mahdollista, että hoito TNF-?:n estäjillä laskee TNF-? pitoisuuden alle fysiologisen tason, joka tarvittaisiin hyödyllisten vaikutusten aikaansaamiseen. Voi olla myös mahdollista, että etanersepti ei muodosta sitoutuessaan TNF-?:n kovin vahvaa sidosta, vaan kompleksi hajoaa huomattavan nopeasti verenkierrossa (Frishman ym. 2000). Tämä voi olla jopa TNF-?:n sytotoksisten vaikututusten vuoksi haitallista vajaatoimintaiselle sydämelle. Lisäksi tulee muistaa, että myös muut sytokiinit kuten IL-6 ja IL-1 vaikuttavat TNF-?:n kanssa samantyyppisesti ja osa haitallisista vaikutuksista sydämen vajaatoiminnan kehittymisessä tulee näiden välityksellä. 3.4 Interleukiinit Inflammatorisilla sytokiinieillä, kuten interleukiini 6:lla (IL-6) ja interleukiini 1?:lla (IL-1?), on merkittävä rooli usean sydän- ja verisuonisairauden patogeneesissä (Kuva 12)(Aukrust ym. 1999). Nämä sytokiinit näyttäisivät liittyvän sydämen kammioiden toimintahäiriöihin ja uudelleenmuovautumiseen (Hirota ym. 1995). Interleukiineilla, erityisesti IL-6:lla, näyttäisi olevan myös sydämen vajaatoiminnan kehittymistä ennustava merkitys, sillä niiden pitoisuuksien on havaittu kasvaneen vanhoilla ihmisillä, 47 joilla on ollut lisääntynyt riski sairastua sydämen vajaatoimintaan (Kell ym. 2002; Vasan ym. 2003). Lisäksi interleukiinien pitoisuus plasmassa on lisääntynyt sydämen vajaatoimintaa sairastavilla ja pitoisuuden määrän on todettu olevan suhteessa sairauden vakavuuteen (Tsutamoto ym. 1998). Verenkierron IL-6 pitoisuuksien on havaittu olevan sekä hyvä ennusmerkki sydämen vajaatoiminnan kehittymiselle että hyödyllinen määre arvioitaessa vajaatoiminnan vaikeusastetta (Tsutamoto ym 2000). IL-6: lisääntyneiden pitoisuuksien on myös todettu lisänneen kuolleisuutta sydämen vajaatoimintapotilailla (Desvall ym. 2001). IL-1? pitoisuuksien on havaittu lisääntyneen jossain määrin iskeemisen tai idiopaattisen laajentavan kardiomyopatian aiheuttamassa sydämen vajaatoiminnassa ja IL-1:n liukoisten reseptorityyppien I ja II on havaittu lisääntyneen näillä potilailla verrattuna kontrolli potilaisiin (Aukrust ym. 1999). Monet interleukiinipitosuuksien tutkimuksista on kuitenkin tehty vain yhden tai kahden näytteenoton perusteella, joten tarvittaisiin myös tutkimuksia joista voitaisiin määritellä aika-pitoisuus kuvaajat interleukiineille sydämen vajaatoiminnassa ja sen kehittymisessä. Aika-pitoisuus kuvaajista voitaisiin päätellä kasvaako interleukiinien pitousuus sydämen vajaatoiminnan edetessä ja sen seurauksena vai onko pitoisuus jo valmiiksi kohonnut ennen varsinaisen sairauden puhkeamista. Lisäksi interleukiinien pitoisuuksia ei ole määritelty kroonista sydämen vajaatoimintaa sairastavilta potilailta, joten interleukiinien merkitystä tässä oireyhtymässä on vaikea arvioida. Kardiotropiini-1 (CT-1) on sytokiini, joka myös kuuluu IL-6 perheeseen. Sen vaikutukset välittyvät samojen reseptoreiden kautta kuin IL-6:n. CT-1 liittyy moniin kardiovaskulaarisiin tapahtumiin ja sen muodostuminen näyttää lisääntyvän sydämen kammioiden laajentumisen seurauksena (Pemberton ym. 2005). CT-1:n määrän on myös todettu lisääntyvän sydämen vajaatoimintaa sairastavilla. Inflammatoristen sytokiinien pitoisuuksien lisääntyminen on tunnusomaista sydämen vajaatoimintaa ja myös muita sydänsairauksia sairastavilla. Lisäksi näiden sytokiinien pitoisuuksien määrän avulla voidaan arvioida sairauksien tilaa ja vakavuutta. Täsmälliset mekanismit, joilla nämä sytokiinit vaikuttavat sairauksien synnyssä ovat edelleen epäselviä. Sytokiineilla on kuitenkin merkittävä rooli sydämen vajaatoiminnan kehittymisessä ja etenemisessä. Tarvitaan lisää tutkimuksia inflammatoristen 48 sytokiinien vaikutusten mekanismeista ja mahdollisista terapeuttisista vaikutuskohteista, joilla voitaisiin vaikuttaa kardiovaskulaarisiin sairauksiin. Jo tunnettuja interleukiinien estäjiä tulisi myös tutkia sydämen vajaatoiminnan hoidossa. Kuva 12. Inflammatoriset sytokiinit vaikuttavat sekä sydänkudoksessa, että muissa kudoksissa. Niiden lukuisten vaikutusten vuoksi niillä on keskeinen merkitys sydämen vajaatoiminnan syntymekanismeissa. Kuva: Heikki Matikainen, 2011 3.5 Endoteliiniantagonistit Endoteliini-1 (ET-1) on voimakkaasti verisuonia supistava peptidi, jolla on normaalisti vain vähäinen merkitys sydän- ja verenkiertoelimistön toiminnassa (Sakai ym. 1996). Kuitenkin monissa sydänsairauksissa sillä on suurempi rooli hemodynamiikan säätelyssä ja vasemman kammion toiminnassa ja uudelleenmuovautumisessa. ET-1:ä muodostuu verisuonten endoteelisoluissa, endokardiumissa ja myosyyteissä. Vähäinen ilmentyminen saa aikaan inotrooppisen vaikutuksen sydämen myosyyteissä ja lisää myosyyttiproteiinien synteesiä. ET-1:n ilmentymisen lisääntyminen sitä vastoin supistaa verisuonia, saa aikaan myosyyttien nekroosia ja lisää sydänlihaksen fibroosia (Sakai ym.1996). Sydämen myokardiumissa ilmentyy kahta endoteliinien reseptorialatyyppiä ETA ja ETB. ET-1 on kyetty osoittamaan sekä sydämen vajaatoiminnan kokeellisissa malleissa, että kliinisessäkin vajaatoiminnassa. ET-1:n vaikutusten estoa sydämen 49 vajaatoiminnan hoidossa on tutkittu hiljattain muutamissa tutkimuksissa (Torre-Amione ym. 2001). REACH-1 tutkimuksessa annettiin potilaille, jotka sairastivat keskivaikeaa tai vaikeaa sydämen vajaatoimintaa, tavanomaisen lääkityksen lisänä bosentaania kuuden kuukauden ajan (Packer 1998). Bosentaani on epäselektiivinen ETA- ja ETB- reseptoreiden salpaaja. Bosentaanihoito aloitettiin potilaille, joilla oli kohonnut riski sydämen vajaatoiminnan pahenemiselle. Vertailukohteena olivat potilaat, joille ei aloitettu bosentaanihoitoa. Kuuden kuukauden hoidon jälkeen bosentaanin todettiin lisänneen vajaatoiminan oireita ja pahentaneet sairautta. Tutkimukset samantyyppisellä epäselektiivisellä ETA- ja ETB-reseptoreiden salpaajalla enrasenteenillä johtivat samansuuntaiseen tulokseen lisäten sairaalahoitojen tarvetta sydämen vajaatoimintapotilailla (Mann ym. 2002). Tulos nostaa esille monia kysymyksiä endoteliiniantagonistien käytöstä sydämen vajaatoiminnan hoidossa. Tulosten perusteella ainakaan epäselektiivinen endoteliinireseptoreiden salpaus ei näyttäisi tuovan hyötyä sydämen vajaatoimintaan. Pohdittavaksi jää vielä se, mikä on selektiivisemmän ETA-reseptoreiden salpauksen vaikutus verrattuna epäselektiiviseen ETA- ja ETB-reseptoreiden salpaukseen. Hyötyä sydämen vajaatoimintaan voitaisiin saada aikaan lääkeaineilla, joilla pystyttäisiin tehokkaasti estämään ET-1:n haitalliset vaikutukset ja tehostamaan hyödyllisiä vaikutuksia. Tämän vuoksi tarvittaisiin lisää tarkempia tutkimuksia eri endoteliinireseptoreiden vaikutuksista ja lääkeaineista, joilla näihin reseptoreihin voitaisiin vaikuttaa selektiivisemmin. 3.6 Statiinit Kolesterolilääkkeinä käytetyt statiinit vaikuttavat estämällä 3-hydroksi-3- metyyliglutaryykoentsyymi A:n (HMG-CoA) reduktaasin toimintaa. HMG-CoA- reduktaasi on entsyymi, joka katalysoi kolesterolin synteesiä maksassa. Statiineilla on havaittu olevan kolesterolisynteesiä estävän vaikutuksensa lisäki useita muita mahdollisesti sydämen vajaatoiminnassakin hyödyllisiä vaikutuksia. Statiinit toimivat jossain määrin anti-inflammatorisina eli tulehdusta estävinä lääkeaineina (Sola ym. 2006). Statiineilla on todettu olevan myös hyödyllisiä vaikutuksia endoteelin toimintaan 50 (Strey ym. 2005). Muutamat eläinmalleilla tehdyt tutkimukset ovat esittäneet, että statiinit voisivat estää vasemman kammion hypertrofiaa ja laajenemista sekä vähentää kammiovärinöiden esiintymistä (Patel ym. 2001; Hayashidani ym. 2002; Kostapanos ym. 2007). Lisäksi statiineilla on verenhyytymistä estävä vaikutus, jolla voi olla merkitystä infarktien määrän vähenemiseen sydämen vajaatoiminnan yhteydessä (Tousoulis ym. 2005). Kaikkien näiden vaikutusten voidaan ajatella olevan hyödyllisiä sydämen vajaatoimintaa sairastavalle ja sen vuoksi ne antavatkin aiheen pohtia statiinien käyttöä sydämen vajaatoiminnan lääkkeinä. Monet statiinien käytöstä sydämen vajaatoiminnassa tehdyt tutkimukset ovat olleet kuitenkin retrospektiivisiä analyysejä vanhoista tutkimuksista. Uudemmat tulokset suuremmista plasebo- kontrolloiduista ja satunnaistetuista tutkimuksista osoittavat, että statiineilla ei saada merkittävää eroa kuolleisuudessa eikä sydän- tai aivoinfarktien esiintymisessä verrattuna plaseboon sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (Kjekshus ym. 2007). Statiinit kuitenkin saattavat vähentää sairaalahoidon tarvetta verrattuna plaseboon. GISSI-HF-tutkimuksessa rosuvastatiinilla ei todettu olevan vaikutusta elinajan pitenemiseen tai sairaalahoidon tarpeen vähenemiseen sydämen vajaatoimintapotilailla verrattuna plaseboon (GISSI-HF Investigators 2008). Näiden tutkimustulosten perusteella statiineja ei voida suositella sydämen vajaatoiminnan hoitoon, mikäli statiinien käytölle ei ole perustetta esimerkiksi korkean kolesterolin vuoksi. Lisäksi tutkimuksissa on tullut paradoksaalisesti esiin lisääntynyt kuolleisuus matalat kolesteroliarvot omaavilla vajaatoimintapotilailla (Velavan ym. 2007). Tätä paradoksia on selitetty sillä, että vähemmän kolesterolia verenkierrossa omaavilla potilailla on verenkierrossa myös vähemmän lipoproteiineja, jotka voivat sitoa endotoksiineja. Tämä johtaa lisääntyneeseen inflammaatoriseen vasteeseen ja siten jopa sydämen vajaatoiminnan pahenemiseen. Lisäksi statiinien tiedetään vähentävän antioksidanttisen ubikinonin (koentsyymi Q10) synteesiä. Ubikinonin pitoisuuksien on myös havaittu pienentyneen sydämen vajaatoimintaa sairastavilla, joten sen pitoisuuksillakin voi olla merkitystä sydämen vajaatoiminnan kehittymisessä (Soja ja Mortensen 1997). 51 3.7 Vasopressiinin antagonistit Vasopressiini (antidiureettinen hormoni, ADH) on hypotalamuksen syntetisoima aivolisäkkeen takalohkon kautta vereen erittyvä peptidihormoni, jonka vaikutuksesta virtsaneritys vähenee ja virtsa väkevöityy. ADH:n eritys lisääntyy plasman osmoottisen paineen lisääntyessä, hyponatremiassa tai ei-osmoottisten mekanismien, kuten reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän tai symptaattisen hermoston aktivaation seurauksena. ADH vaikuttaa kahden eri reseptorityypin, V1 ja V2, kautta (Goldsmith ym. 1988). V1-reseptoreita on vielä kahta eri tyyppiä, V1a ja V1b. V1a-reseptorin aktivaatio supistaa verisuonia ja vaikuttaa edesauttavasti myös sydänlihaksen hypertrofoitumisen ja kammioiden uudelleenmuovautumiseen. V2-reseptorin aktivaatio aikaan saa antidiureettisen vaikutuksen. V1-reseptoreiden ja näistä etenkin V1a-reseptoreiden salpauksella voisi ajatella olevan mahdollisesti hyödyllisiä vaikutuksia sydämen hypertrofian ja vajaatoiminnan hoidossa. Kuitenkin vasopressiinin, sen reseptoreiden ja antagonistien rooli sydämen vajaatoiminnan hoidossa on hyvin epävarmaa. Tarvittaisiin paljon lisätutkimuksia, jotta voitaisiin luotettavasti arvioida vasopressiinin ja sen antagonistien vaikutuksia sydämen vajaatoiminnan hoidossa. Vasopressiini on kuitenkin yksi mielenkiintoinen vaihtoehto mietittäessä tulevaisuuden uusia lääkehoitoja sydämen hypertrofiaan ja vajaatoimintaan. 3.8 Natriureettiset peptidit Sydämen erittämät natriureettiset peptidit ANP ja BNP lisäävät natriumin ja veden eritystä virtsaan sekä alentavat verenopainetta (Cowie ym 1997). Tämän lisäksi ne toimivat reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän ja vasopressiinin vastavaikuttajina estämällä reniinin, aldosteronin ja vasopressiinin eritystä. Natriureettisten peptidien on todettu kokeellisesti vähentävän verisuonten ja sydämen proliferatiivisia ja hypertrofisia muutoksia (Itoh ym. 1990; Tsutamoto ym. 1997). Natriureettisten peptidien vaikutuksia välittävät kohdesoluihin spesifiset solukalvoreseptorit. ANP ja BNP stimuloivat A- tyypin reseptoreita GCA ja NPRA (Ruskoaho 1992). Koska ANP ja BNP ovat 52 natriureettisia, diureettisia ja verisuonia laajentavia peptidihormoneita ja estävät monien verisuonia supistavien aineiden tuotantoa ja vaikutuksia on niiden tehoa tutkittu kohonneen verenpaineen ja sydämen vajaatoiminnan hoidossa. Eniten kokemusta on ANP:n ja BNP:n käytöstä akuutissa sydämen vajaatoiminnassa, jossa suonensisäisesti annettuna ANP ja BNP alentavat oikean eteisen painetta, keuhkovaltimoiden kiilapainetta ja verisuonivastusta (Colucci ym. 2000). Lisäksi plasman reniini- ja aldosteronipitoisuudet pienenevät ja sydämen iskutilavuus sekä natriumin ja veden erittyminen lisääntyvät. BNP:n vaikutukset ovat olleet tähänastisissa tutkimuksissa sydämen vajaatoiminnassa jonkin verran ANP:n vaikutuksia lupaavampia (O´Connor ym. 2011). Geenitekniikalla tuotettu BNP, nesiritidi, on hyväksytty USA:ssa sydämen äkillisesti pahentuneen vajaatoiminnan hoitoon. Suonensisäiset infuusiot eivät kuitenkaan sovellu kroonisen sydämen vajaatoiminnan pitkäaikaishoitoon. Tämän vuoksi on kehitteillä vaihtoehtoisia antomuotoja (nenän kautta), pitkävaikutteisia natriureettisten peptidien rakenneanalogeja ja suun kautta vaikuttavia natriureettisten peptidien kaltaisesti vaikuttavia lääkeaineita. Suun kautta vaikuttavista lääkeaineista lupaavimmilta vaikuttavat aineet, jotka hidastavat ANP:n eliminaatiota. Natriureettisia peptideitä inaktivoivan neutraaliendopeptidaasin (NEP) estäjien on todettu lisäävän plasman ANP- ja BNP-pitoisuuksia (Intengan ja Schriffrin 2000). Sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla NEP:n estäjät lisäävät virtsan muodostumista ja natriumin poistumista sekä vähentävät plasman reniiniaktiivisuutta (Packer ym. 2002). Natriureettisten peptidien vaikutuksia tehostavista aineista tutkimuksissa on myös yhdisteitä, jotka samanaikaisesti estävät sekä NEP- että ACE-entsyymiä (Johnson ym. 2008). NEP:n eston seurauksena natriureettisten peptidien pitoisuudet plasmassa nousevat ja ACE:n eston seurauksena pasman angiotensiini II:n pitoisuudet pienenevät (Pua ym. 2008). Alustavien tutkimusten mukaan näillä yhdistelmävalmisteilla on ollut hyödyllisä hemodynaamisia vaikutuksia sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (Munzel ym. 1992; Newby ym. 1998). Natriureettisten peptidien keskeisin kliininen merkitys on kuitenkin toistaiseksi vain niiden käytössä sydämen vajaatoiminnan diagnostiikassa. 53 4 YHTEENVETO Aiemmin vallinnut ajattelutapa, jonka mukaan sydämen vajaatoiminnan hoidon perustana on ollut hemodynamiikan korjaaminen on saanut väistyä. Tärkeinpänä lääkehoidon tavoitteena nykypäivänä on vähentää sydämeen kohdistuvaa kuormitusta sekä neurohormonaalista aktivaatiota. Tehokkaalla lääkehoidolla voidaan lievittää potilaan oireita ja parantaa suorituskykyä sekä ennustetta. ACE-estäjät, ?-salpaajat ja diureetit muodostavat sydämen kroonisen vajaatoiminnan lääkehoidon perustan. Vaikka elämänlaatua ja elinaikaa voidaan lisätä lääkkein, on eliniän pidentyminen laskettavissa ennemminkin kuukausissa kuin vuosissa. Sydämen vajaatoiminnan huono ennuste ei siten ole nykylääkehoidolla vielä ratkaisevasti parantunut. Parasta olisikin estää sydämen pumppausvajauksen syntyminen ennakolta. Sepelvaltimotaudin ehkäisy, sydäninfarktin trombolyysihoito ja verenpainetaudin tehokas hoito ovat tässä suhteessa avainasemassa. Vajaatoiminnan lääkehoito onkin muotoutunut kokolailla samankaltaiseksi syysairaudesta riippumatta. Syynmukaisten hoitomuotojen kehittäminen voisi tulevaisuudessa olla yksi keskeinen tutkimuskohde. Myöskään vajaatoimintaa ehkäisevistä lääkehoidoista ei ole tehty tutkimuksia. Näiden pohjaksi tarvittaisiin kuitenkin laajoja ja valideja vaikuttavuusanalyysejä. Sydämen vajaatoimintaan liittyvät inflammatoriset sytokiinit (interleukiinit, TNF-?), endoteliinit, natriureettiset peptidit, vasopressiini ja monet muut neurohumoraaliset tekijät voivat tulevaisuudessa olla tärkeitä lääkehoidon kohteita. Lisäksi tutkitaan uusia farmakologisia vaikutuskohteita ennestään jo hyvin tunnettuihin mekanismeihin, esimerkiksi reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään liittyen. Neurohumoraalisen mallin mukaan sydämen vajaatoiminta kehittyy biologisesti aktiivisten, sydämelle ja verenkierrolle haitallisten molekyylien ja mekanismien aktivaation lisääntymisen seurauksena. Biomekaanisen tai hemodynaamisen mallin mukaan sydämen vajaatoiminta on seurausta haitallisista muutoksista sydämen toiminnassa. Sydämen vajaatoiminta kehittyy erilaisten haitallisia muutoksia sydämen toimintaan aiheuttavien syysairauksien seurauksena ja näitä muutoksia edesauttaa neurohormonaalinen aktivaatio. Aikaisemmat hemodynaamiset ja neuroendokriiniset mallit sydämen vajaatoiminnan etenemisestä liittyvät luontevasti myös uusimpiin solubiologisiin 54 käsityksiin. Onkin hyvin mahdollista, että esimerkiksi kyky estää apoptoosia on sydämen vajaatoiminnan ennustetta parantavien lääkehoitojen yksi olennainen piirre. Toistaiseksi inflammatorisiin sytokiineihin tai neuropeptideihin, vaikuttavia lääkehoitoja ole saatu kehitettyä. Tämä ei liene yllätys, sillä neurohumoraaliseen säätelyyn osallituvat lukuisat molekyylit, jotka vaikuttavat monella tavoin toistensa synteesiin ja toimintaan. Tälläisen verkoston toiminnan suuntaaminen tiettyyn suuntaan farmakologisilla keinoilla on hyvin vaikeaa. Vaikka jollakin spesifisellä lääkeaineella pystyttäisiinkin estämään jonkin tekijän vaikutus, jäljelle jäävät riittävät yleensä takaamaan verkoston miltei muuttumattoman toiminnan. Nämä mekanismit tarjoavat kuitenkin paljon mahdollisia farmakologisia vaikutuskohteita. Huolimatta siitä, että monet alkuaan lupaavilta näyttäneet tutkimukset ovat epäonnistuneet, tulee uusia tutkimuksia suunnitella ja toteuttaa. Huolestuttavaa on se, että sydän- ja verisuonisairauksien ja etenkin sydämen vajaatoiminnan ennaltaehkäisevästä hoidosta ei olla lääketeollisuudessa juurikaan kiinnostuneita. Monet suuret lääketehtaat ovat vähentäneet sydän- ja verisuonisairauksien tutkimista ja keskittäneet tutkimuksiaan tuottoisampiin kohteisiin. Sydämen vajaatoiminnan kansanterveydellinen merkitys on kuitenkin hyvin suuri. Sairaalahoito aiheuttaa valtaosan sydämen vajaatoiminnan hoitokustannuksista. Jos sairaalahoitoja voidaan vähentää lääkehoitojen avulla, on kustannustehokkuus hyvin ilmeistä. 55 II KOKEELLINEN OSA - LEVOSIMENDAANIN JA VALSARTAANIN VAIKUTUKSET SYDÄMEN HYPERTROFIAN JA VAJAATOIMINNAN KEHITTYMISEEN VATSA-AORTTA KURISTETUILLA ROTILLA 1 JOHDANTO Sydäntä ja sydämen toimintaa on mahdollista tutkia sekä sydänpreparaateilla in vitro että sydän- ja verisuonisairauksien koe-eläinnmalleilla in vivo. Tunnetuimpia in vitro menetelmiä lienevät Langendorffin preparaatti, marsun papillaarilihas- ja eteispreparaatti sekä ihmisen papillaarilihas. Niiden avulla on saatu runsaasti merkittävää uutta molekyylitason tietoa inotropian mekanismeista (Swift ym. 2008). Näissä malleissa preparaatit toimivat kuitenkin erillään muusta verenkiertoelimistöstä ja sen takia ne mallintavat huonosti sydän- ja verisuonisairauksia, jotka ovat useimmiten seurausta useasta erilaisesta koko elimistön toimintaan vaikuttavasta tilanteesta. Sydämen vajaatoiminnan jyrsijämallit ovat laajassa käytössä sairauksien prekliinisessä tutkimuksessa. Nämä mallit yhdistettynä hemodynamiikan ja sydämen lukuisiin mahdollisiin tutkimusmenetelmiin amtavat paljon lisää arvokasta tietoa sydämen vajaatoiminnan molekulaarisista mekanismeista kehitettäessä uusia kohteita vajaatoiminnan lääkehoidolle. Sydämen vajaatoimintamallit kehitettiin rotilla niiden lukuisten hyödyllisten ominaisuuksien vuoksi (Doggrell ja Brown 1998). Uudet tutkimusmenetelmät, kuten magneettikuvaus ja ultraääni, ovat mahdollistaneet sydämen toimintojen monipuolisen tutkimuksen rotilla. Rotilla invasiivisten ja kirurgisten mentelmien suorittaminen hemodynaamisia määrityksiä varten on huomattavasti helpompaa, kuin esimerkisi hiirillä. Rottien hiiriä suuremmat sydämet antavat myös mahdollisuuden tehdä laajempia histologisia ja molekyylibiologisia analyysejä. Optimaalisen ihmisillä esiintyvän sairauden eläinmallin tulisi mallintaa mahdollisimman hyvin ihmisten sairautta. Mallin tulisi olla vakaa ja mahdollistaa sairauden pitkäaikainen tutkiminen. Mallilla olisi aikaansaatava oireita, jotka ovat ennustettavia ja kontrolloitavia, sekä mallin tulisi olla taloudellisesti ja teknisesti hyvin toteutettavissa. Eläimen hyvinvointi ja kardiologisten-, biokemiallisten- ja 56 hemodynaamisten parametrien luotettava määrittäminen ovat myös keskeisiä vaatimuksia toimivalle eläinmallille. Lukuisia eläinmalleja on kehitetty sydämen vajaatoiminnan patofysiologian ja uusien terapeuttisten vaikutuskohteiden tutkimukseen. Eniten käytettyjä in vivo malleja ovat kirurgisesti aiheutetut sydäninfarktit sekä paine- ja tilavuusylikuormamallit rotilla. Paljon käytettyjä ovat myös spontaanisti hypertensiiviset rotat, suolaherkät rotat, koronaarisuonten kuristus, doksorubisiini-malli, ja pulmonaarihypertensio-malli. Kardiovaskulaariset sairaudet ovat usein hitaasti kehittyviä ja syntyvät lukuisten erilaisten neurohormonaalisten tekijöiden lopputuloksena. Monissa kirurgisella toimenpiteellä tai lääkeaineella aikaansaaduissa sairauksien eläinmalleissa sairautta mallinnetaan kuitenkin akuuttina yhden tai muutaman tietyn tekijän aikaansaannoksena. Tällä hetkellä eläinmallia, joka samanaikaisesti mallintaisi mahdollisimman hyvin ja monen eri vaikuttavan tekijän osalta sairautta ihmisellä sekä olisi teknisesti helposti toteutettavissa laboratiorioissa, ei ole kuitenkaan käytettävissä (Patten ja Hall-Porter 2009). Jokaisella mallilla on etunsa ja rajoituksensa. Yleistykset kokeellisista malleista kliiniseen sydämen vajaatoimintaan vaativatkin melko kriittistä suhtautumista. Koska hyvin sekä sydämen hypertrofiaa että vajaatoimintaa ihmisellä mallintavaa eläinmallia ei ole käytettävissä haluttiin kokeellisessa osuudessa validoida ultraäänellä sydämen hypertrofian ja vajaatoiminnan eläinmallina käytetty vatsa-aortan kuristusmalli rotilla. Kokeellisessa osuudessa tutkittiin vatsa-aortan kuristusmallin vaikutuksia ultraäänellä saatuihin kardiovaskulaarisiin parametreihin. Tällä haluttiin selvittää, miten hyvin valittu malli mallintaa sydämen hypertrofiaa ja pystytäänkö samalla mallilla myös saamaan aikaan sydämen vajaatoimintaa. Samalla tutkittiin myös kalsiumherkistäjä levosimendaanin ja AT1-salpaaja valsartaanin vaikutuksia sydämen hypertrofian ja mahdollisen vajaatoiminnan kehittymiseen kyseissä eläinmallissa. Kokeellisessa osuudessa oli tarkoituksena myös selvittää uuden ultraäänitutkimusmenetelmän, VVI:n (Vector Velocity Imaging), ominaisuuksia ja mahdollisuuksia sydäntutkimuksessa. VVI-menetelmällä saadaan mittauskulmasta riippumaton, kaksitasoinen esitys kammion supistuksesta ja se tarjoaa mahdollisuuden mitata sydämen supistuvuutta ottaen huomioon erot seinämän supistuvuudessa eri alueiden välillä. VVI-menetelmästä ei 57 kuitenkaan saatu tutkimustuloksia luotettavan analyysiohjelman puuttumisen vuoksi. Tämän vuoksi VVI-menetelmä jätettiin pois tutkimuksen lopputuloksista. Paineylikuorma verenkiertoelimistössä voi johtaa pitkittyessään sydämen hypertrofian ja vajaatoiminnan kehittymiseen (Brozena ja Jessup 2003; Balakumar ym. 2007). Tutkimuksessa koe-eläiminä käytetyille rotille suoritettiin vatsa-aortan kuristusleikkaus (koarktaatio) ja sham-ryhmälle vastaava valeoperaatio (sham), jossa koe-eläimille suoritettiin muuten samat toimenpiteet kuin sairauden indusoinnissa, mutta jätettiin itse sairauteen johtava toimenpide (vatsa-aortan kuristus) tekemättä. Kaikkiaan 64 koe-eläintä jaettiin kahdeksaan kahdeksan eläimen ryhmään: sham- operoitu ryhmä, vatsa-aortta kuristettu ryhmä ilman lääkitystä (koarktaatioryhmä), kolme vatsa-aortta kuristettua ryhmää, jotka saivat levosimendaania eri annostuksilla (Koarktaatio + Levosimendaani 0,01 mg/kg/vrk; Koarktaatio + Levosimendaani 0,10 mg/kg/vrk ja Koarktaatio + Levosimendaani 1,00 mg/kg/vrk) ja kolme vatsa-aortta kuristettua ryhmää, jotka saivat valsartaania eri annostuksilla (Koarktaatio + Valsartaani 0,10 mg/kg/vrk; Koarktaatio + Valsartaani 1,00 mg/kg/vrk ja Koarktaatio + Valsartaani 10,00 mg/kg/vrk). Koe-eläimille suoritettiin sydämen ultraäänitutkimus kahdeksan viikon kuluttua leikkauksesta. Ultraäänitutkimuksessa käytettiin perinteistä M-moodikuvausta sekä dopplertekniikkaa. M-moodikuvista mitattiin erillisellä ohjelmalla sydämen vasemman kammion seinämien paksuudet (IVST, LVPWT) sekä vasemman kammion sisämitat (LVID) systolessa ja diastolessa. Näiden tulosten perusteella laskettiin vasemman kammion tilavuudet systolessa (ESV) ja diastolessa (EDV), ejektiofraktiot (EF), vasemman kammion sisähalkaisijan muutos systolen ja diastolen välillä (fractional shortening, FS), sydämen iskutilavuus (SV) ja sydämen minuuttitilavuus (CO). M- moodikuvista tutkittiin myös mahdolliset sydänpussin nestekertymät sekä mahdolliset sydämensisäiset, poikkeavat rakenteet. Väridoppler menetelmällä selvitettiin verenvirtauksen suunta ja nopeus mitraaliläppäaukossa, jonka avulla voitiin todeta tai poissulkea läppävuodot ja läppien 58 ahtaumat sekä arvioida näiden poikkeavuuksien vaikeusastetta (Thomas ja Popovic 2006). Dopplermenetelmän avulla kerättiin myös muuta tietoa sydämen toiminnasta, mm. vasemman kammion täyttymisominaisuuksista sekä nähtiin mahdolliset poikkeavat sydämensisäiset virtaukset. Väridopplerkuvista määritettiin isovolumetrinen relaksaatioaika (IVRT), jolla tarkoitetaan aikaa aorttaläpän sulkeutumisesta mitraaliläpän aukeamiseen. Hiippaläpän avautumisen jälkeinen veren varhaisen virtauksen muodostama E-virtaussignaali peitti koe-eläinten korkean pulssin vuoksi eteissupistuksen aiheuttaman A-aallon. Tämän vuoksi paljon käytettyä diastolisen toiminnan osoitinta E/A suhdetta ei saatu määritettyä. Näiden lisäksi eläimiltä rekisteröitiin EKG ja mitattiin syketaajuudet. Ultraäänitutkimuksen jälkeen koe-eläimet lopetettiin ja koe-eläinten sydän ja vasen munuainen poistettiin ja punnittiin. Sydänten ja munuaisten painojen perusteella laskettiin sydänten ja munuaisten painon suhde koko eläimen painoon. Sydämestä preparoitiin kudosnäytteitä myöhempää tutkimusta varten. Jokaisen ryhmän yksilöiden tuloksista laskettiin keskiarvot (MEAN), keskihajonnat (SD) ja keskiarvon keskivirheet (SEM). Tilastollisessa analyysissä käytettiin yksisuuntaista varianssianalyysiä (one-way anova) ja jatkotestinä Dunnettin t-testiä. Dunnettin t-testissä kaikkia muita ryhmiä verrataan yhteen valittuun ryhmään. Verrokkiryhmänä analyysissä käytettiin koarktaatioryhmää tai sham-operoitua ryhmää. Tulosten katsottiin olevan tilastollisesti merkitseviä p-arvon ollessa alle 0,05. Tilastolliset testit suoritettiin SPSS-ohjelmalla (SPSS Inc. Chicago, Illinois) ja kuvaajat piirrettiin Microsoft Office Excel-ohjelmalla (Microsoft Corporation, Redmond, WA). 59 1 MATERIAALIT JA MENETELMÄT 2.1 Koe-eläimet Yhteensä 64 HanTac:WH urosrottaa (M&B A/S, Tanska) jaettiin kahdeksaan kahdeksan eläimen ryhmään oheisen taulukon mukaan (vatsa-aortta kuristettu ryhmä ilman lääkitystä = koarktaatioryhmä, sham-operoitu ryhmä ilman lääkitystä, kolme vatsa-aortta kuristettua levosimendaania lääkeaineena saavaa ryhmää ja kolme vatsa- aortta kuristettua valsartaania lääkeaineena saavaa ryhmää) (Taulukko 1). Taulukko 1. Ryhmäjako, lääkeannokset ja eläinten määrä. Ryhmä Lääkeannos (mg/kg/päivä) N Koarktaatio + Levosimendaani 0,01 8 0,10 8 1,00 8 Koarktaatio + Valsartaani 0,10 7 1,00 8 10,00 8 Koarktaatio - 8 Sham-operaatio - 8 Koe-eläimet olivat lähtötilanteessa painoltaan 143,1 ± 15,4 grammaa (keskiarvo ± keskihajonta) ja iältään kuuden viikon ikäisiä. Kaikki 64 koe-eläintä jaettiin neljän rotan polykarbonaattihäkkeihin (Makrolon® III, Tecniplast). Häkkien pohjalla käytettiin autoklavoitua kuiviketta (Tapvei Ky, Kaavi, Suomi). Tilaa eläimillä oli vallitsevien suositusten mukaisesti ja virikkeinä käytettiin muun muassa majoja, palikoita ja pahvinpaloja. Häkkejä pidettiin valvotuissa säännöllisissä olosuhteissa (valorytmi 14/10 tuntia, valaistu aika alkaen kello 6.00; lämpötila 22 ± 2°C; ilman suhteellinen kosteus 55 ± 15%). Eläimiä säilytettiin yhteishäkeissä koko tutkimuksen ajan, poikkeuksena 60 kuitenkin yksittäisen eläimen tilapäinen erottaminen yksittäishäkkiin sellaisten tapausten yhteydessä, joissa eläimet alkoivat repiä auki toistensa leikkaushaavoja. Eläinten häkit puhdistettiin ja kuivikkeet vaihdettiin säännöllisesti. Eläinten juomavedet vaihdettiin kolme kertaa viikossa. Ruoka (SDS FD1 (P) SQC, pelletti, Special Diet Services LTD, Witham, Englanti) ja vesi (suodatettu ioniton Milli-Q plus) olivat tarjolla ad libitum. Eläinten vointia seurattiin päivittäin (ulkoinen olemus, liikkuminen, sosiaalinen käyttäytyminen, syöminen, juominen). Eläimet punnittiin vähintään kerran viikossa. Tarvittaessa punnituksia tehtiin päivittäin tai useamman kerran päivässä silloin kun äkillisiä muutoksia voitiin olettaa tapahtuvan, taikka merkkejä eläimen voinnin huononemisesta oli havaittavissa. Havainnot jonkin eläimen voinnin heikkenemisestä, tilanteen seurannasta ja päätöksistä kirjattiin ja säilöttiin muun kokeeseen liittyvän datan yhteyteen. Yksi koe-eläin valsartaania 0,10 mg/kg/vrk lääkeaineena saaneesta ryhmästä jouduttiin lopettamaan kesken tutkimuksen muiden koe-eläinten aiheuttaman leikkaushaavan repimisen vuoksi. 2.2. Koe-eläinmalli Tutkimussuunnitelmalle ja käytetylle koe-eläinmallille oli Etelä-Suomen lääninhallituksen eläinkoelautakunnan myöntämä lupa (Päätös STH 190A, Lupa ESLH- 2007-01060). Työssä käytettiin sydämen hypertrofian eläinmallina rotilla tehtävää vatsa-aortan kuristusksen aiheuttamaa paineylikuorma mallia (abdominal aorta banding). Mallissa vatsa-aortta kuristetaan munuaisvaltimoiden yläpuolelta. Aortan kuristus aiheuttaa verenpaineen kohoamisen ja sydämen työtaakan lisääntymisen. Lisäksi munuaisten vähentynyt verenkierto aktivoi neurohormonaalisia mekanismeja, jotka osaltaan lisäävät sydämen kuormitusta (Balakumar ym. 2007). Pitkittyessään tila johtaa sydämen hypertrofiaan ja vajaatoimintaan (Yulin ym. 2002). Hypertrofia kehittyy noin 4-12 viikossa ja mahdollinen vajaatoiminta 15 viikossa (Hara ym. 2002; Inoko ym. 1994). 61 Ennen leikkausta koe-eläimille annettiin kipulääkityksenä buprenorfiinia (Temgesic ? 0,3 mg/ml, Schering-Plough) 0,05 mg/kg lihakseen. Kipulääkitystä jatkettiin kaksi vuorokautta leikkauksen jälkeen annoksella 0,05 mg/kg ihon alle kaksi kertaa vuorokaudessa. Koe-eläimet nukutettiin nukutuskammiossa isofluraanilla (Isofluran Baxter? 100% inhalaationeste, Baxter Oy). Induktioannoksena käytettiin 4 % isofluraani-inhalaatiota ja anestesian ylläpitoon leikkauksen aikana 2 % isofluraani-inhalaatiota. Isofluraanin kantokaasuna käytettiin karbogeenia (O2 95%, CO2 5%). Eläinten vatsa ajettiin karvaleikkurilla paljaaksi ja vatsa avattiin keskiviivan oikealta puolelta kirurgin veistä (Surgical blade stainless No. 10, Feather safety razor co.). käyttäen. Vatsa-aortta preparoitiin esiin steriileitä vanupuikkoja käyttäen. Vatsa-aortan kuristus suoritettiin käyttämällä 23G:n neulaa (Terumo 23G x 1 ¼ ”, 0,6 x 30 mm, Nr 14, Luer) ja silkkilankaa (Silk 6-0, Genzyme surgical products). Silkkilanka pujotettiin vatsa-aortan ympärille ja sidottiin löysälle solmulle (Kuva 1). Tämän jälkeen neula asetettiin silmukan ja vatsa-aortan väliin ja lanka kiristettiin neulan ja aortan ympärille. Tämän jälkeen neula poistettiin ja vatsa-aorttaan jäi neulan paksuinen kuristus. Kuristuksen jälkeen vatsan lihaskerros ommeltiin kiinni käyttäen glykonaatti monofilamentti resorboituvaa ommelainetta (Monosyn 4/0, Braun Aesculap). Vatsanahka suljettiin käyttämällä metallisia haavansulkijoita (ez ClipsTM, 9mm, Stainless steel, non-sterile, AgnTho´s AB). Sham-operoidulle ryhmälle suoritettiin vastaava leikkaus, mutta vatsa-aortan kuristava lanka sidottiin löysästi vatsa-aortan ympärille aiheuttamatta kuristusta. Anestesian aikainen liiallinen ruumiinlämmön lasku pyritään estämään lämpöalustoilla. Eläinten herättyä nukutuksessa tehdyn toimenpiteen jälkeen, eläinten silmiä saatettiin suojata kuivumiselta kostuttavilla silmätipoilla, mikäli sen katsottiin edesauttavan eläinten hyvinvointia. 62 Kuva 1. Vatsa-aortan kuristaminen käyttäen 23G neulaa ja silkkilankaa. Kuva: Heikki Matikainen, 2008. 2.3 Tutkittavat lääkeaineet Tutkittavien lääkeaineiden annokset valittiin aiempien in vitro ja in vivo tulosten (in vitro tehotutkimukset solu- ja elinpreparaattitasolla, in vivo tehotutkimukset nukutetuilla eläimillä, alustavat farmakokineettiset tutkimukset in vivo, in vitro proteiinisitoutumistutkimukset) perusteella niin, että niiden voidaan olettaa olevan terapeuttisia eivätkä aiheuta eläimelle tuskaa. Tutkittavan aineen annoksen valintaan vaikuttivat primaariteho, affiniteetti, metabolia ja eliminoituminen sekä sitoutuminen plasman proteiineihin. Kuudesta lääkeainetta saaneesta ryhmästä kolme sai levosimendaania (Orion pharma, Espoo, Suomi) kolmella eri annostasolla (0,01 mg/kg/vrk; 0,10 mg/kg/vrk; 1,00 mg/kg/vrk) ja kolme valsartaania (Orion pharma, Espoo, Suomi) kolmella eri annostasolla (0,10 mg/kg/vrk; 1,00 mg/kg/vrk; 10,00 mg/kg/vrk). Lääkeaineiden annostelu tapahtui juomaveden mukana ja aloitettiin välittömästi vatsa- aortan kuristusleikkauksen jälkeen. Yhdisteiden kolmen vuorokauden säilyvyys juomavedessä oli tutkittu aikaisemmin (Orion Pharma). Eläinten juomavedenkulutus 63 mitattiin viikottain ja kulutuksen perusteella laskettiin häkkikohtaiset lääkeainepitoisuudet juomavesille. Juomavedet vaihdettiin kolme kertaa viikossa. Lääkeainepitoisuudet juomavesille laskettiin edellisen viikon häkkikohtaisen juomavedenkulutuksen mukaan. Liuokset valmistettiin valmistamalla ensin kantaliuosta sen häkin kulutuksen mukaan, johon tarvittiin vahvinta lääkeainepitoisuutta. Tämän jälkeen kantaliuoksesta laimennettiin muille häkeille häkkikohtaisen kulutuksen mukaisesti halutun vahvuista liuosta. Kantaliuokset laitettiin sekoittumaan magneettisekoittajaan aina juomavesien vaihdon yhteydessä. Lopulliset liuokset valmistettiin kantaliuoksesta vesienvaihtopäivinä. Ruoka ja juoma olivat tarjolla ad libitum. Kontrolliryhmä ja sham-operoitu ryhmä saivat normaalia juomavettä. Vasemman kammion hypertrofiaa voidaan estää tai vähentää tehokkaammin lääkeaineilla, joiden vaikutus kohdistuu reniini-angiotensiinijärjestelmään, jopa annoksilla joilla ei ole suoranaista vaikutusta verenpaineeseen (Klingbeil ym. 2003). Valsartaani on suun kautta annettaessa tehokas ja spesifinen angiotensiini II-reseptorin antagonisti. Se salpaa selektiivisesti AT1-reseptoria, joka on angiotensiini II:n tunnetuista vaikutuksista vastaava reseptorialaryhmä. Valsartaani on AT1-reseptorin täysi antagonisti ja valsartaanilla on paljon suurempi (noin 20 000-kertainen) affiniteetti AT1-reseptoriin kuin AT2-reseptoriin. Valsartaani ei estä ACE:tä eli kinaasi II:ta, joka muuttaa angiotensiini I:n angiotensiini II:ksi ja hajottaa bradykiniiniä. Valsartaani ei sitoudu muihin hormonireseptoreihin eikä ionikanaviin, joiden tiedetään olevan tärkeitä kardiovaskulaarisen säätelyn kannalta, eikä salpaa niitä. Levosimendaani on sydämen supistusvireyttä lisäävä kalsiumherkistäjä. Levosimendaani stabiloi supistumistapahtumaan osallistuvan troponiini C -proteiinin konformaation muutosta supistumisen alussa (Haikala ym.1995). Tällöin aktivoituvien aktiini-myosiinisiltojen määrä myofilamenteissa lisääntyy ja sydänlihaksen supistusvoima kasvaa. Levosimendaani on ensimmäinen laajasti tutkittu kalsiumherkistäjä, jolla ei terapeuttisilla pitoisuuksilla uskota olevan merkittävää vaikutusta fosfodiesteraasientsyymiin. 64 2.4 Ultraäänitutkimus ja - laitteisto Koe-eläimille suoritettiin sydämen ultraäänitutkimus 8 viikon kuluttua vatsa-aortan kuristusleikkauksesta. Sydämen ultraäänitutkimus on osoittautunut luotettavaksi ja hyväksi menetelmäksi sydämen toiminnan ja geometrian tutkimiseen in vivo (Chien ym. 1996; Dart ym. 2000). Ultraäänitutkimus suoritettiin käyttäen Acuson Sequioia 512 (Siemens, Mountain View, California) laitetta (Kuva 2) ja 5-Mhz (5L8) lineaarista ultraäänianturia (Siemens, Mountain View, California). Ultraäänitutkimuksen yhteydessä seurattiin eläimen sydämen toimintaa EKG-antureiden avulla. Ultraäänikuvia tallennettiin kustakin eläimestä käyttäen M-moodikuvausta ja väridopplertekniikkaa. Eläinten ruumiinlämpöä seurattiin tutkimuksen aikana ja pidettiin yllä lämpöpatjan ja lämpölampun avulla. Ennen ultraäänitutkimusta koe- eläimet nukutettiin nukutuskammiossa käyttäen 4 % isofluraani-inhalaatiota. Koe- eläimet pidettiin anestesiassa tutkimuksen ajan käyttäen 2 % isofluraani-inhalaatiota. Ultraäänellä etsittiin poikittaiskuva (short axis) sydämen vasemmasta kammiosta papillaarilihasten tasolta käyttäen kaksiulotteista kuvausta. M-moodikuvat vasemman Kuva 2. Acuson sequoia 512 - ultraäänitutkumuslaite. Kuva: Heikki Matikainen, 2008 65 kammion etu- ja takaseinämistä otettiin poikittaiskuvista. M-moodikuvista määritettiin Broadsight (Orion Oyj, Espoo, Suomi) ohjelmaa ja kannettavaa tietokonetta käyttämällä sydämen kammioväliseinän paksuudet (IVST), vasemman kammion ulkoseinän paksuudet (LVPWT) sekä vasemman kammion sisämitat (LVID) systolessa ja diastolessa (Kuva 3). Näiden tulosten perusteella laskettiin vasemman kammion tilavuudet systolessa (ESV) ja diastolessa (EDV), ejektiofraktio eli iskutilavuuden prosenttiosuus loppudiastolisesta tilavuudesta (EF), vasemman kammion sisähalkaisijan muutos systolen ja diastolen välillä (fractional shortening, FS), sydämen iskutilavuus (SV) ja sydämen minuuttitilavuus (CO) seuraavien kaavojen mukaisesti: EDV = (7 × ?????? × ? ???? )/(2,4 + ?????? × ? ?? ?) ESV = (7 × ?????? × ? ???? )/(2,4 + ?????? × ? ?? ?) SV = ??? ? ??? CO = ?? ? ?? × ? ???? EF = 100 × ?? ??? FS = 100 × ??????????? ????? EDV = Vaemman kammiopn loppudiastolinen tilavuus, ESV = Vasemman kammion lopposystolinen tilavuus, LVIDd = Vasemman kammion sisähalkaisija diastolessa, LVIDs = Vasemman kammion sisähalkaisija systolessa, SV = Sydämen iskutilavuus, CO = Sydämen minuuttitilavuus, HR = Sydämen syketaajuus, FS = Vasemman kammion sisähalkaisijan muutos systolen ja diastolen välillä, EF = Ejektiofraktio, sydämen iskutilavuuden osuus kammiolepotilavuudesta. 66 Kuva 3. M-moodikuva vasemmasta kammiosta ja kuvasta mitattavat parametrit. IVSTd = Kammioväliseinän paksuus diastolessa, IVSTs = Kammioväliseinän paksuus systolessa, LVIDd = Vasemman kammion sisämitta diastolessa, LVIDs = Vasemman kammion sisämitta systolessa, LVPWTd = Vasemman kammion takaseinän paksuus diastolessa, LVPWTs = Vasemman kammion takaseinän paksuus systolessa. Kuva: Heikki Matikainen, 2008 Vasemman kammion diastolisen toiminnan tutkimiseksi väridopplerin avulla otettiin kuvia mitraalivirtauksesta sydämen nelilokerokuvasta (kuvat 4 ja 5). Näistä kuvista määritettiin Broadsight ohjelman (Orion Oyj, Espoo, Suomi) ja kannettavan tietokoneen avulla isovolumetrinen relaksaatioaika (IVRT) eli aika aorttaläpän sulkeutumisesta mitraaliläpän aukeamiseen (kuva 6). Hiippaläpän avautumisen jälkeinen veren varhaisen virtauksen muodostama E-virtaussignaali peitti koe-eläinten korkean pulssin vuoksi eteissupistuksen aiheuttaman A-aallon. Tämän vuoksi paljon käytettyä diastolisen toiminnan osoitinta E/A suhdetta ei saatu määritettyä. Kaikki määritetyt arvot (IVST, LVPWT, LVID, IVRT) laskettiin kolmesta erillisestä ultraäänikuvasta määritettyjen arvojen keskiarvona. 67 Kuva 4. Nelilokerokuva sydämestä. LV = Vasen kammio, LA = Vasen eteinen, RV = Oikea kammio, RA = Oikea eteinen. Kuva: Heikki Matikainen, 2008 Kuva 5. Väridopplerkuva mitraalivirtauksesta määritettynä sydämen nelilokerokuvasta. Punainen väri kuvastaa virtausta kohti anturia ja sininen väri virtausta anturista poispäin. Kuva: Heikki Matikainen, 2008 68 Kuva 6. Dopplerkuva mitraalivirtauksesta määritettynä sydämen nelilokerokuvasta. E = E-aalto, mitraaliläpän aukeaminen ja nopea alkudiastolinen sisäänvirtaus; A = A-aalto, vasemman kammion supistuminen ja loppudiastolinen virtaus; IVRT = Isovolumetrinen relaksaatioaika eli aika aorttaläpän sulkeutumisesta mitraaliläpän aukeamiseen. Kuva: Heikki Matikainen, 2008 Lisäksi tutkimuksessa otettiin uuden VVI-menetelmän (Vector Velocity Imaging) avulla vasemmasta kammiosta liikkuvaa kuvaa sekä pitkittäisenä (long axis)(kuva 7) että poikittaisena (short axis)(kuva 8). Kuvapätkät tallennettiin ja siirrettiin tietokoneelle mahdollista myöhempää analyysiä varten. Puutteellisen ohjelmiston vuoksi VVI- menetelmällä saatuja kuvia ei pystytty luotettavasti analysoimaan. Ongelmaksi tuli rottien korkea pulssi, jonka vuoksi VVI-analyysiohjelma ei pystynyt seuraamaan liian nopeita sydämen liikkeitä. 69 Kuva 7. Pitkittäiskuva sydämen vasemmasta kammiosta diastolessa ja sytolessa. Kuvat: Heikki Matikainen, 2008 Kuva 8. Poikittaiskuva sydämen vasemmasta kammiosta diastolessa ja systolessa. Kuvat: Heikki Matikainen, 2008 2.5 Kudosnäytteet Ultraäänitutkimuksen jälkeen koe-eläimen ollessa vielä anestesiassa koe-eläimet lopetettin elinpreparaattien ottamista varten. Lopetus suoritettiin antamalla yliannos pentobarbitaalia vatsaonteloon. Lopetuksen jälkeen eläimeltä poistettiin ja punnitiin sydän sekä vasen munuainen. Punnitustulosten perusteella laskettiin sydämen ja vasemman munuaisen painot suhteutettuna ruumiin painoon eri koeryhmille. Lisäksi sydämestä preparoitiin kudosnäytteitä mahdollista myöhempää tutkimusta varten (kuva 9). 70 Kuva 9. Sydämen preparointi lopetuksen jälkeen. Kuva: Heikki Matikainen, 2011 3 TULOKSET 3.1 Tulosten esittely Ultraäänitutkimuksesta määritettyjen kardiovaskulaaristen parametrien keskiarvot ± keskihajonnat (MEAN ± SD) koeryhmittäin on esitetty taulukossa 2. Tutkittavien kardiovaskulaaristen parametrien muutoksen suunta koeryhmittäin verrattuna koarktaatioryhmään on esitetty taulukossa 3. 71 Taulukko 2. Ultraäänitutkimuksesta määriteltyjen parametrien keskiarvot ± keskihajonta (n = 7 tai 8) koeryhmittäin 8 viikon kuluttua vatsa-aortan kuristuleikkauksen jälkeen. Sham Koarktaatio Koa + Levo 0,01 mg/kg/vrk Koa + Levo 0,10 mg/kg/vrk Koa + Levo 1,00 mg/kg/vrk Koa + Vals 0,10 mg/kg/vrk Koa + Vals 1,00 mg/kg/vrk Koa + Vals 10,00 mg/kg/vrk n 8 8 8 8 8 7 8 8 HR (lyöntiä/min) 441,5 ± 13,5 416,5 ± 12,5 419,7 ± 31,4 431,5 ± 21,11 434,6 ± 27,29 414,3 ± 28,3 425,7 ± 19,6 437,6 ± 17,8 IVRT (ms) 15,6 ± 1,8 19,5 ± 2,2 * 20,5 ± 2,6 21,1 ± 2,1 19,2 ± 3,0 20,6 ± 2,1 21,7 ± 2,6 20,1 ± 2,6 LVIDd (mm) 6,96 ± 0,38 7,25 ± 0,37 7,23 ± 0,34 6,82 ± 0,75 7,07 ± 0,67 7,07 ± 0,40 6,90 ± 0,59 6,98 ± 0,31 LVIDs (mm) 2,94 ± 0,57 3,02 ± 0,59 2,71 ± 0,53 2,55 ± 0,70 2,31 ± 0,53 2,93 ± 0,36 3,20 ± 0,76 2,97 ± 0,49 IVSTd (mm) 1,67 ± 0,20 1,94 ± 0,27 2,03 ± 0,22 2,05 ± 0,14 1,95 ± 0,18 1,90 ± 0,22 1,94 ± 0,41 2,10 ± 0,38 IVSTs (mm) 3,13 ± 0,39 3,52 ± 0,50 3,86 ± 0,24 3,86 ± 0,31 3,72 ± 0,42 3,28 ± 0,24 3,28 ± 0,55 3,53 ± 0,56 LVPWTd (mm) 1,55 ± 0,16 2,10 ± 0,28 ** 2,05 ± 0,23 2,22 ± 0,27 2,05 ± 0,22 1,91 ± 0,32 1,90 ± 0,31 1,93 ± 0,19 LVPWTs (mm) 2,97 ± 0,35 3,74 ± 0,43 ** 3,77 ± 0,41 3,92 ± 0,29 3,97 ± 0,32 3,57 ± 0,33 3,34 ± 0,53 3,44 ± 0,38 EDV (ml) 0,77 ± 0,12 0,86 ± 0,12 0,85 ± 0,11 0,74 ± 0,22 0,81 ± 0,21 0,80 ± 0,12 0,75 ± 0,18 0,77 ± 0,10 ESV (ml) 0,07 ± 0,04 0,08 ± 0,05 0,06 ± 0,03 0,05 ± 0,04 0,04 ± 0,02 0,07 ± 0,02 0,10 ± 0,06 0,07 ± 0,04 FS (%) 57,95 ± 6,86 58,43 ± 7,26 62,69 ± 6,19 63,10 ± 6,84 67,48 ± 6,62 # 58,66 ± 3,47 54,03 ± 8,09 57,41 ± 6,50 EF (%) 90,78 ± 4,15 91,04 ± 4,83 93,50 ± 2,48 93,60 ± 2,89 95,45 ± 2,33 91,60 ± 2,13 88,07 ± 5,72 90,52 ± 4,35 SV (ml) 0,70 ± 0,09 0,78 ± 0,11 0,80 ± 0,09 0,69 ± 0,19 0,78 ± 0,20 0,73 ± 0,10 0,66 ± 0,14 0,70 ± 0,09 CO (ml/min) 307,9 ± 46,4 325,1 ± 48,3 333,3 ± 35,7 294,4 ± 72,71 334, 9 ± 79,9 301,7 ± 38,4 279,9 ± 56,3 306,2 ± 50,3 HW (g) 0,91 ± 0,07 1,16 ± 0,26 * 1,17 ± 0,10 1,16 ± 0,15 1,18 ± 0,12 1,11 ± 0,13 1,02 ± 0,12 1,05 ± 0,16 LKW (g) 1,01 ± 0,10 0,94 ± 0,12 1,01 ± 0,08 0,99 ± 0,06 1,04 ± 0,15 1,02 ± 0,11 0,95 ± 0,12 0,91 ± 0,13 BW (g) 370,0 ± 25,53 349,6 ± 36,87 382,6 ± 30,25 371,8 ± 24,79 347,9 ± 42,4 389,1 ± 38,4 355,7 ± 26,1 346,9 ± 23,9 HW/BW (mg/g) 2,47 ± 0,10 3,30 ± 0,54 ** 3,05 ± 0,15 3,13 ± 0,34 3,44 ± 0,42 2,86 ± 0,27 2,89 ± 0,40 3,02 ± 0,38 LKW/BW (mg/g) 2,73 ± 0,22 2,75 ± 0,34 2,65 ± 0,14 2,65 ± 0,20 3,00 ± 0,49 2,63 ± 0,15 2,69 ± 0,38 2,61 ± 0,29 HR = Sydämen syketaajuus, IVRT = Isovolumetrinen relaksaatioaika, LVIDd = Vasemman kammion sisähalkaisija diastolessa, LVIDs = Vasemman kammion sisähalkaisija systolessa, IVSTd = Kammioväliseinän paksuus diastolessa. IVSTs = Kammioväliseinänä paksuus systolessa, LVPWTd = Vasemman kammion ulkoseinän paksuus diastolessa, LVPWTs = Vasemman kammion ulkoseinän paksuus systolessa, EDV = Vaemman kammiopn loppudiastolinen tilavuus, ESV = Vasemman kammion lopposystolinen tilavuus, FS = Vasemman kammion sisähalkaisijan muutos systolen ja diastolen välillä, EF = Ejektiofraktio, SV = Sydämen iskutilavuus, CO = Sydämen minuuttitilavuus, HW = Sydämen paino, LKW = Vasemman munuaisen paino, BW = Ruumiin paino, HW/BW = Sydämen paino suhteessa ruumiin painoon, LKW/BW = Vasemman munuaisen paino suhteessa ruumiin painoon, Koa = Vatsa-aortan koarktaatio * p < 0,05 vs. Sham-operoitu ryhmä ** p < 0,01 vs. Sham-operoitu ryhmä # p < 0,05 vs. koarktaatioryhmä 72 Taulukko 3. Muutokset tutkittavissa parametreissa koeryhmittäin verrattuna koarktaatioryhmään 8 viikon kuluttua vatsa-aortan kuristusleikkauksen jälkeen. n = Eläinten lukumäärä (8 tai 7), HR = Sydämen syketaajuus, IVRT = Isovolumetrinen relaksaatioaika, LVIDd = Vasemman kammion sisähalkaisija diastolessa, LVIDs = Vasemman kammion sisähalkaisija systolessa, IVSTd = Kammioväliseinän paksuus diastolessa. IVSTs = Kammioväliseinänä paksuus systolessa, LVPWTd = Vasemman kammion ulkoseinän paksuus diastolessa, LVPWTs = Vasemman kammion ulkoseinän paksuus systolessa, EDV = Vaemman kammiopn loppudiastolinen tilavuus, ESV = Vasemman kammion lopposystolinen tilavuus, FS = Vasemman kammion sisähalkaisijan muutos systolen ja diastolen välillä, EF = Ejektiofraktio, sydämen iskutilavuuden osuus kammiolepotilavuudesta; SV = Sydämen iskutilavuus, CO = Sydämen minuuttitilavuus. ? = parametrin arvo tilastollisesti merkitsevästi suurempi verrattuna koarktaatioryhmään ? = parametrin arvo tilastollisesti merkitsevästi pienempi verrattuna koarktaatioryhmään ? = parametrin arvo ei eroa tilastollisesti merkitsevästi koarktaatioryhmästä 3.2 Isovolumetrinen relaksaatioaika Isovolumetrisen relaksaatioajan (IVRT) suhteen ainoastaan sham-operoidun ryhmän isovolumetrinen relaksaatioaika oli tilastollisesti merkitsevästi lyhyempi kuin koarktaarioryhmällä (15,7 ± 1,8 ms vs. 19,5 ± 2,2 ms (keskiarvo ± keskihajonta); p = Sham Koa + Levo 0,01 mg/kg/vrk Koa + Levo 0,10 mg/kg/vrk Koa + Levo 1,00 mg/kg/vrk Koa + Vals 0,10 mg/kg/vrk Koa + Vals 1,00 mg/kg/vrk Koa + Vals 10,00 mg/kg/vrk n 8 8 8 8 7 8 8 IVRT (ms) ? ? ? ? ? ? ? LVIDd (mm) ? ? ? ? ? ? ? LVIDs (mm) ? ? ? ? ? ? ? IVSTd (mm) ? ? ? ? ? ? ? IVSTs (mm) ? ? ? ? ? ? ? LVPWTd (mm) ? ? ? ? ? ? ? LVPWTs (mm) ? ? ? ? ? ? ? EDV (ml) ? ? ? ? ? ? ? ESV (ml) ? ? ? ? ? ? ? FS (%) ? ? ? ? ? ? ? EF (%) ? ? ? ? ? ? ? SV ? ? ? ? ? ? ? CO ? ? ? ? ? ? ? HW (g) ? ? ? ? ? ? ? LKW (g) ? ? ? ? ? ? ? HW/BW (mg/g) ? ? ? ? ? ? ? LKW/BW (mg/g) ? ? ? ? ? ? ? 73 0,01; n = 8)(Taulukko 2; Kuva 10). Yhdelläkään levosimendaania tai valsartania lääkeaineena saaneella koeryhmällä ei saatu tilastollisesti merkitsevää eroa isovolumetrisen relaksaatioajan suhteen koarktaatioryhmään tai toisiinsa verrattuna. Kuva 10. Isovolumetrinen relaksaatioaika eli aika aorttaläpän sulkeutumisesta mitraaliläpän aukeamiseen (keskiarvo ± keskihajonta, n = 7 tai 8) koeryhmittäin 8 viikon kuluttua vatsa-aortan kuristusleikkausen jälkeen. IVRT = Isovolumetrinen relaksaatioaika (ms), Koa = Vatsa-aortan koarktaatio. * p < 0,05 vs. Sham-operoitu ryhmä 3.3 Vasen kammio Tutkittaessa vasemman kammion seinämien paksuuksia, vasemman kammion läpimittaa ja vasemman kammion tilavuuksia koarktaatioryhmän vasemman kammion ulkoseinän paksuus diastolessa oli tilastollisesti merkitsevästi suurempi verrattuna sham-operoituun ryhmään (LVPWTd; 2,10 ± 0,28 mm vs. 1,55 ± 0,16 mm (keskiarvo ± keskihajonta); p < 0,01; n = 8)(Taulukko 2; Kuva 11). Samoin vasemman kammion ulkoseinän paksuus systolessa oli tilastollisesti merkitsevästi suurempi koarktaatioryhmällä verrattuna sham-operoituun ryhmään (LVPWTs; 3,74 ± 0,43 mm 0 5 10 15 20 25 IV R T (m s) IVRT * 74 vs. 2,97 ± 0,35 mm (keskiarvo ± keskihajonta); p < 0,01, n = 8)(Taulukko 2; Kuva 11). Millään levosimendaania tai valsartaania lääkeaineena saaneella ryhmällä ei saatu tilastollisesti merkitseviä eroja vasemman kammion ulkoseinän paksuuksissa koarktaatioryhmään tai toisiinsa verrattuna. Myöskään kammioväliseinän paksuuksissa (IVST)(Kuva 12), vasemman kammion läpimitassa (LVID) tai vasemman kammion tilavuuksissa ei saatu tilastollisesti merkitseviä eroja eri koeryhmien välille (Taulukko 2). Kuva 11. Vasemman kammion ulkoseinän paksuudet systolessa ja diastolessa (keskiarvo ± keskihajonta, n = 7 tai 8) koeryhmittäin 8 viikon kuluttua vatsa-aortan kuristusleikkauksen jälkeen. LVPWTd = Vasemman kammion ulkoseinän paksuus diastolessa (mm), LVPWTs = Vasemman kammion ulkoseinän paksuus systolessa (mm), Koa = Vatsa-aortan koarktaatio. * p < 0,01 vs. Sham-operoitu ryhmä 0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50 4,00 4,50 5,00 LV P W T (m m ) Vasemman kammion ulkoseinän paksuus (LVPWT) systolessa ja diastolessa LVPWTd LVPWTs * * 75 Kuva 12. Kammioväliseinän paksuudet diastolessa ja systolessa (keskiarvo ± keskihajonta, n = 7 tai 8) koeryhmittäin 8 viikon kuluttua vastsa-aortan kuristusleikkauksen jälkeen. IVSTd = Kammioväliseinän paksuus diastolessa (mm), IVSTs = Kammioväliseinän paksuus systolessa (mm), Koa = Vatsa-aortan koarktaatio. 3.4 Sydämen paino suhteutettuna ruumiin painoon Sydämen paino suhteutettuna ruumiin painoon (HW/BW) oli tilastollisesti merkitsevästi suurempi koarktaatioryhmällä verrattuna sham-operoituun ryhmään (3,30 ± 0,54 mg/g vs. 2,47 ± 0,1 mg/g (keskiarvo ± keskihajonta); p < 0,01; n = 8)(Taulukko 2; Kuva 13). Yhdelläkään levosimendaania tai valsartaania lääkeaineena saaneella ryhmällä ei saatu tilastollisesti merkitsevää eroa sydämen painossa suhteessa ruumiin painoon verrattuna koarktaatioryhmään tai toisiinsa. 0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50 4,00 4,50 Kammioväliseinän paksuudet (IVST) diastolessa ja systolessa IVSTd IVSTs IV S T (m m ) 76 Kuva 13. Sydämen paino suhteutettuna ruumiin painoon (keskiarvo ± keskihajonta, n = 7 tai 8) koeryhmittäin 8 viikon kuluttua vatsa-aortan kuristusleikkausen jälkeen. HW/BW = Sydämen paino suhteutettuna ruumiin painoon (mg/g), Koa = Vatsa-aortan koarktaatio. * p < 0,01 vs. Sham-operoitu ryhmä 3.5 Muut tutkitut parametrit Muut tutkitut parametrit olivat vasemman kammion sisähalkaisijan muutos systolen ja diastolen välillä (fractional shortening, FS), syke (HR), ejektiofraktio (EF), iskutilavuus (SV), minuuttitilavuus (CO) ja vasemman munuaisen paino suhteutettuna ruumiin painoon (LKW/BW). Näissä parametreissa ainoastaan vasemman kammion sisähalkaisijan muutos systolen ja diastolen välillä (FS) oli merkitsevästi suurempi levosimendaania 1,00 mg/kg/vrk saaneella ryhmällä verrattuna koarktaatioryhmään (67,48 ± 6,62 % vs. 58,43 ± 7,26 % (keskiarvo ± keskihajonta); p = 0,04; n = 8) 0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50 4,00 4,50 H W /B W (m g/ g) Sydämen paino suhteutettuna ruumiin painoon * 77 (Taulukko 2; Kuva 14). Muilla koeryhmillä ei saatu tilastollisesti merkitsevää eroa FS- arvoissa verrattuna koarktaatioryhmään tai toisiinsa. Kuva 14. Vasemman kammion sisähalkaisijan muuto systolen ja diastolen välillä (keskiarvo ± keskihajonta, n = 7 tai 8) koeryhmittäin 8 viikon kuluttua vatsa-aortan kuristusleikkauksen jälkeen. FS = Fractional shortening, vasemman kammion sisähalkaisijan muutos systolen ja diastolen välillä (%). * p < 0,05 vs. koarktaatioryhmä Sydämen ejektiofraktioissa (Kuva 15), syketaajuuksissa, iskutilavuuksissa, minuuttitilavuuksissa tai vasemman munuaisen painoissa ei saatu tilastollisesti merkitseviä eroja minkään koeryhmien välille (Taulukko 2). 0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00 60,00 70,00 80,00 F S (% ) Vasemman kammion sisähalkaisijan muutos systolen ja diastolen välillä * 78 Kuva 15. Ejektiofraktiot (keskiarvo ± keskihajonta, n = 7 tai 8) koeryhmittäin 8 viikon kuluttua vatsa-aortan kuristusleikkauksen jälkeen. EF = Ejektiofraktio, sydämen iskutilavuuden osuus kammiolepotilavuudesta (%), Koa = Vatsa-aortan koarktaatio. 4 TULOSTEN TARKASTELU 4.1 Koarktaation vaikutus kardiovaskulaariisin parametreihin ja eläinmallin toimivuus Tutkimuksessa vatsa-aortan kuristuksella saatiin aikaan selkeä sydänlihaksen hypertrofian kehittyminen. Sydämen hypertrofia näkyi koarktaatioryhmässä ilman lääkitystä sydämen painon merkitsevänä kasvamisena suhteessa ruumiin painoon ja vasemman kammion ulkoseinän merkittävänä paksuuntumisena verrattuna sham- operoituun ryhmään. Sydämen kammioväliseinän paksuudessa ei tutkimuksessa 70 75 80 85 90 95 100 E F (% ) Ejektiofraktio 79 kuitenkaan havaittu merkittävää lisääntymistä. Pidentynyt isovolumetrinen relaksaatioaika koarktaatioryhmässä voi merkitä sydämen diastolisen toiminnan häiriötä, joskaan selkeää sydämen vajaatoiminnan kehittymistä ei tutkimuksessa havaittu. Sydämen supistumista ja systolista toimintaa kuvaavat EF- ja FS-arvot eivät myöskään poikenneet tilastollisesti merkitsevästi koarktaatioryhmän ja sham-operoidun ryhmän välillä. Havaitun sydämen hypertrofian kehittymisen perusteella vatsa-aortan kuristusleikkausten voidaan katsoa olleen onnistuneita. Normaalitilanteessa pitkäaikainen kohonnut verenpaine voi johtaa sydämen hypertrofian ja sitä kautta sydämen vajaatoiminnan kehittymiseen. Tutkimuksessa sydämen ultraäänitutkimus suoritettiin kuitenkin suhteellisen nopeasti jo kahdeksan viikon kuluttua vatsa-aortan kuristusleikkauksesta. Siten hypertrofian ja varsinkin sydämen vajaatoiminnan kehittymiselle tämä ei ole riittävä aika. Vasemman kammion laajentumiseen ja mahdollisen sydämen vajaatoiminnan kehittymiseen tarvitaan aikaa keskimäärin 15 - 20 viikkoa (Inoko ym. 1994). Myös osuus rotista, joilla hypertrofia johtaa sydämen vajaatoimintaan asti vaihtelee huomattavasti. Tämä johtunee vatsa- aortan kuristuksen voimakkuuden vaihtelusta, kuristuspaikan sijainnin vaihtelusta sekä käytetystä rottakannasta ja rottakannan iästä (Mann ja Bristow 2005). Lisäksi sydämen vajaatoiminnan kehittävät rotat kuolevat melko pian sairauden kehittymisen jälkeen, mikä haittaa pidempiaikaisten tutkimusten suorittamista. Yhtenä mahdollisuutena parantaa ja nopeuttaa hypetrofian kehittymistä olisi vatsa-aortan kuristuksen lisääminen käyttämällä ohuempaa neulaa kuristusleikkauksessa. Tämä johtaa kuitenkin ongelmiin eläinten hyvinvoinnin ja kuolleisuuden kanssa. Vatsa-aortan kuristaminen 50 % aortan läpimitasta saa aikaan sydämen hypertrofian kehittymisen, mutta ei johda vielä sydämen vajaatoimintaan (Doggrell ja Brown 1998). Vatsa-aortan kuristaminen enemmän kuin 50 %:lla johtaa sydämen vajaatoimintaan, mutta se saa aikaan eläinten kuolleisuuden voimakkaan lisääntymisen mikä hankaloittaa pitkäaikaista fibroosin, sydänlihaksen uudelleenmuovautumisen ja vajaatoiminnan tutkimista. Vatsa-aortan kuristusta pidetäänkin siten enemmän pelkkänä sydämen hypertrofian mallina, kuin sekä hypertrofian että vajaatoiminnan mallina. Tutkimustulokset puoltavat vahvasti tätä näkemystä. Sydämen vajaatoiminnan rottamalleilla on muutamia merkille pantavia haittapuolia, jotka liittyvät rotan sydämen toimintaan verrattuna ihmiseen. 80 Aktiopotentiaalin kesto rotan sydänlihassolussa on hyvin lyhyt ja rottien syke on moninkertainen ihmiseen verrattuna. Rotilla solunsisäisen kalsiumin poistaminen riippuu enemmän sarkoplasmaattisen kalvoston kalsiumpumpun kuin natrium-kalsium- vaihtajan aktiivisuudesta toisin kuin ihmisellä. Sydämen hypertrofia ja etenkin vajaatoiminta on yleinen sairaus vanhemmalla väestöllä ja harvinainen nuorilla. Tutkimuksissa kuitenkin käytetään yleisimmin iältään nuoria rottia. Rotilla ateroskleroosin kehittyminen on huomattavan harvinaista verrattuna ihmisiin, joilla ateroskleroosi on erittäin yleinen ja tärkeä riskitekijä kohonneelle verenpaineelle ja sydämen vajaatoiminnalle. Myös neurohumoraalisen aktivaation vaikutus jäänee ainakin vatsa-aortan kuristusmallissa melko pieneksi (Balakumar ym. 2007). Edellä mainittujen rajoitusten vuoksi sydämen vajaatoiminnan eläinmalli matalalla ejektiofraktiolla lähellä normaalia sydämen jälkikuormaa, normaalilla koronaariverenkierrolla ja matalla kuolleisuudella ja mallintaisi kroonista sydämen vajaatoimintaa paremmin (Patten ja Hall-Porter 2009). Tutkimuksen tulosten perusteella vatsa-aortan kuristus näyttäisi toimivan hyvin sydämen hypertrofian mallina. Vatsa-aortan kuristus sopii rajoitteistaan huolimatta hyvin sydämen hypertrofian tutkimiseen jopa jo 8 viikon kuluttua vatsa-aortan kuristuksesta. Koetta tulisi jatkaa kuitenkin pidempään, jotta saataisiin aikaan vieläkin selkeämpi hypertrofia joka näkyisi myös kammioväliseinän paksuuntumisena. Jotta voitaisiin tutkia vasemman kammion laajentumista ja mahdollista sydämen vajaatoimintaa tarvittaisiin vieläkin huomattavasti pidempi aikajakso. 4.2 Levosimendaani Ejektiofraktio (EF) ja vasemman kammion supistusosuus (FS) ovat käytetyimmät vasemman kammion systolista toimintaa kuvaavat parametrit. Levosimendaanilla näyttäisi tulosten mukaan olevan tendenssi parantaa FS-arvoa käytetystä annoksesta riippuen. Levosimendaanilla näyttäisi myös olevan pieni, mutta ei merkitsevä tendenssi parantaa ejektiofraktiota. Levosimendaanin sitoutuminen troponiini C:hen on kalsiumista riippuvaa ja lääke lisää supistuvuutta nimenomaan systolen alkuvaiheessa (Haikala ja Linden 1995). Levosimendaanilla näyttäisikin tulosten perusteella olevan sydämen systolista toimintaa parantava vaikutus. Ejektiofraktiota tarkasteltaessa on 81 kuitenkin hyvä muistaa, että M-kuvasta laskettu ejektiofraktio edustaa vain yhta kohtaa sydämestä eikä siten anna aivan oikeaa kuvaa vasemman kammion globaalista ejektiofraktiosta. Sydämen diastolista toimintaa voidaan arvioida isovolumetristen relaksaatioaikojen (IVRT) avulla. IVRT-ajan pituus riippuu vasemman kammion paineesta aorttaläpän sulkeutumishetkellä ja sydänlihaksen relaksaatiokyvystä (Groundstroem 2004). Tulosten tulkintaa mutkistaa se, että vasemman eteisen kohonnut paine nopeuttaa hiippaläpän avautumista. Siten pidentynyt IVRT merkitsee diastolisen toiminnan häiriötä, mutta normaali arvo ei sulje sitä pois. Levosimendaani irtoaa troponiini C:stä diastolen alkaessa, kun vapaan solunsisäisen kalsiumin määrä vähenee. Levosimendaani ei kuitenkaan pidennä sydänlihassolun relaksaatioaikaa (Haikala ym. 1995; Tachibana ym. 2005). Tämän vuoksi mahdollisen diastolisen vajaatoiminnan ei pitäisi pahentua levosimendaanihoidolla. IVRT-aikoihin levosimendaanihoidolla ei kuitenkaan tässä tutkimuksessa havaittu olevan vaikutusta. Tämä tulos poikkeaa aiemmista tutkimuksista, joiden mukaan levosimendaani voisi jopa parantaa sydämen diastolista toimintaa ja lyhentää IVRT-aikaa akuutisti pahentuneessa sydämen vajaatoiminnassa (Parissis ym. 2005; Yontar ym. 2010). Toisaalta IVRT-ajan lyhenemisen katsotaan johtuneen pitkälti levosimendaanin hemodynaamisista vaikutuksista. Levosimendaanin on havaittu joissain tutkimuksissa myös pidentävän IVRT-aikoja (Dernellis ja Panaretou 2005). Siten levosimendaanin vaikutus IVRT-aikaan ja sydämen diastoliseen toimintaan on jossain määrin ristiriitainen. Levosimendaanin vaikutusten diastolisessa vajaatoiminnassa voidaan kuitenkin katsoa olevan seurausta sekä levosimendaanin suorasta sydämen supistusvoimaa parantavasta vaikutuksesta että verisuonten laajenemisen seurauksena vähentyneestä sydämen jälkikuormasta. Sydämen hypertrofian kehittymiseen levosimendaanihoidolla ei tutkimuksessa ollut vaikutusta. Sydämen paino suhteessa ruumiin painoon ja sydämen seinämäpaksuudet eivät merkitsevästi eronneet ilman lääkehoitoa olleesta koarktaatioryhmästä. Tämä ei kuitenkaan ole yllätys, kun ajatellaan levosimendaanin farmakologisia vaikutuksia sydämen supistusvoimaa lisäävänä kalsiumherkistäjänä. Kun sydän pumppaa entistä tehokkaammin verta tutkimuksessa vatsa-aortan kuristuksella aiheutettua 82 paineylikuormaa vastaan voi sitä seurata ennemminkin sydänlihaksen kompensatorisen hypertrofian lisääntyminen kuin vähentyminen. 4.3 Valsartaani Valsartaanilla ei tutkimustulosten perusteella näyttäisi olevan juurikaan sydämen systolista toimintaa parantavaa vaikutusta käytetyssä eläinmallissa. FS-arvo ja EF-arvot valsartaanihoidon jälkeen eivät poikenneet tilastollisesti merkitsevästi ilman lääkeainetta olleesta koarktaatioryhmästä tai muista koeryhmistä. Valsartaanilla on kliinisissä tutkimuksissa havaittu olevan ainakin ejektiofraktiota parantava vaikutus (Cohn ym. 2001; Wong ym. 2002). Tutkimuksissa, joissa valsartaanilla on havaittu ejektiofraktioiden paranemista, on tutkittu sydämen vajaatoimintaa sairastavia potilaita, joilla ejektiofraktiot ovat olleet lähtötilanteessa normaalia pienemmät. Useimmissa tutkimuksissa, joissa ejektiofraktiot ovat olleet lähtötilanteessa normaalilla tasolla, ei valsartaanihoidolla ole havaittu olevan vaikutusta ejektiofraktoihin (Parthasarathy ym. 2009). Tässä tutkimuksessa ejektiofraktioita ei määritetty lähtötilanteessa, mutta koe- eläinten ejektiofraktioiden voidaan olettaa olleen normaalilla tasolla kokeen alussa. Siten tulos valsartaanihoidon vaikutuksesta ejektiofraktioon on aiempien tutkimustulosten suuntainen. Sydämen diastoliseen toimintaan ja IVRT-ajan pituuteen ei valsartaanihoidolla saatu myöskään merkittävää vaikutusta. IVRT-ajat eivät poikenneet valsartaania saaneissa ryhmissä ilman lääkehoitoa olleesta koarktaatioryhmästä. Kliinisissä tutkimuksissa valsartaanilla on kuitenkin todettu sydämen diastolista toimintaa parantava ja IVRT- aikaa lyhentävä vaikutus (Imaizumi ym. 2008). AT1-salpauksen vaikutuksista diastoliseen vajaatoimintaan on kuitenkin toistaiseksi melko niukasti tukimusnäyttöä. Sydämen hypertrofian kehittymiseen valsartaanihoidolla ei tutkimuksessa saatu merkittävää vaikutusta. Verenpainetaudissa ja sydämen vajaatoiminnassa sydän hypertrofoituu kompensatorisesti, mikä lopulta heikentää sydänlihaksen pumppaustoimintaa. Sydämen kohonnut täyttöpaine aiheuttaa sydänlihassolujen hypertrofiaa suoraan mekanosensorien välityksellä ja välillisesti aktivoimalla 83 endokriinisia järjestelmiä. ACE:n estäjät ovat olleet tutkitusti tehokkain lääkeaineryhmä hypertrofian estossa ja siten RAA-järjestelmällä on todennäköisesti keskeinen fysiologinen merkitys myös sydämen hypertrofian säätelyssä (Reddy ym. 1996). Valsartaanin mahdollisen sydämen hypertrofiaa estävän vaikutuksen voidaankin melko varmasti sanoa olevan seurausta sen RAA-järjestelmän aktivaatiota hillitsevän ja sitä kautta myös verenpainetta laskevan vaikutuksen seurausta. RAA-järjestelmän hemodynaamisten vaikutusten tiedetään johtuvan pääasiassa angiotensiinin AT1- reseptoreiden aktivaatiosta. AT1-reseptoreiden aktivaatio lisää mm. suolan ja veden kertymistä, sympaattisen hermojärjestelmän toimintaa, aldosteronin tuotantoa ja paikallisesti sydänlihassolujen kasvua. Valsartaani taas on hyvin selektiivinen AT1- reseptoreiden salpaaja, joten salpauksen seurauksena nämä haitalliset vaikutukset estyvät. Toisaalta muut hemodynamiikasta riippumattomat vaikutukset voivat yhtä hyvin olla osallisina hypertrofian estossa valsartaanihoidon seurauksena (Verdecchia 2005). RAA-järjestelmän aktivaation eston ja verenpaineen laskun lisäksi valsartaanilla on mahdollisesti vaikutuksia lukuisten sydänlihaksen rakenteeseen ja metaboliaan vaikuttavien proteiinien proteomiikkaan (Liu ym. 2010). Proteomiikan tutkiminen voisi tuoda uuden mielenkiintoisen kohteen arvioitaessa valsartaanin ja muiden RAA- järjestelmään vaikuttavien lääkeaineiden vaikutusmekanismeja (Lindsey ym. 2006). Mekanismit joilla valsartaani vaikuttaa sydämen hypertrofian kehittymiseen eivät kaikki kuitenkaan ole täysin selvillä. Verenpainetason määrittäminen ja lääkehoitojen vaikutukset verenpainetasoon ja sitä kautta hypertrofian kehittymiseen olisi kuitenkin ollut mielekästä tutkia tämän tutkimuksen osana. 4.4 Levosimendaanin ja valsartaanin vertailu Levosimendaani ja valsartaani poikkeavat toisistaan sekä vaikutusmekanismiltaan että kliiniseltä käytöltään. Tämän vuoksi niiden vaikutusten vertaileminen on hankalaa. Levosimendaanilla havaittiin tutkimuksessa lievä sydämen systolista toimintaa parantava vaikutus jota valsartaanilla ei havaittu. Toisaalta aiempien tutkimusten mukaan molemmat lääkeaineet ovat osoittautuneet hyödyllisiksi sydämen vajaatoiminnan hoidossa. Levosimendaania käytetään kuitenkin ainoastaan akuutisti pahentuneen vajaatoiminnan hoitoon sairaaloissa, kun taas valsartaanilla on vakiintunut 84 asema kroonisen vajaatoiminnan pitkäaikaisessa hoidossa. Vaikutusta diastolisen toiminnan paranemiseen ei tutkimuksessa kummallakaan lääkeaineella havaittu. Levosimendaanilla ei pitäisi kuitenkaan olla vaikutusmekanisminsa perusteella ainakaan diastolista toimintaa heikentävää vaikutusta ja valsartaanin hyödyt on osoitettu pitkän kliinisen käytön yhteydessä. Sydämen hypertrofian kehittymiseen ei kummallakaan lääkeaineella nähty olevan vaikutusta. Pienet tilastollisesti merkityksettömät erot lääkeaineiden välillä selittynevät lääkeaineiden erilaisilla vaikutusmekanismeilla ja lääkeaineiden erilaisella vaikutuksella esimerkiksi verenpaineeseen. Valsartaani laskee verenpainetta tehokkaammin kuin levosimendaani ja siten vähentää sydämen työmäärää enemmän. Levosimendaani taas lisää sydämen sykettä ja supistusvoimaa ja siten tehostaa enemmän sydämen supistuvuutta. 5 YHTEENVETO Tutkimuksen keskeisinä tuloksina voidaan sanoa, että vatsa-aortan kuristus on toimiva eläinmalli sydämen hypertrofialle, mutta ei niinkään sydämen vajaatoiminnalle. Eläinmallilla saadaan aikaan sydänlihaksen hypertrofia jo suhteellisen lyhyessä ajassa. Rajoitteena eläinmallilla on sydämen vajaatoiminnan kehittymiseen tarvittava pidempi aika. Eläinmallin käyttöä sydämen vajaatoiminnan mallina rajoittaa myös se, että osuus koe-elämistä, joilla sydämen hypertrofia kehittyy vatsa-aortan kuristuksen seurauksena vajaatoimintaan asti vaihtelee huomattavasti. Lääkehoidoista levosimendaanilla voidaan nähdä käytetyssä eläinmallissa pieni tendenssi parantaa sydämen systolista toimintaa jopa hypertrofoituneessa sydämessä. Levosimendaani parantaa sydämen supistuvuutta diastolisen toiminnan merkitsevästi muuttumatta. Valsartaanilla ei tutkimuksessa havaittu olevan systolista eikä myöskään diastolista toimintaa parantavaa vaikutusta. Levosimendaanin käyttö akuutissa sydämen vajaatoiminnassa on siten sekä aiempien tutkimusten, että tämän tutkimuksen tulosten 85 mukaan perusteltua. Samoin valsartaanin käyttö kroonisen vajaatoiminnan hoidossa on perusteltua vahvan aiemman prekliinisen- ja kliinisen tutkimusnäytön perusteella. Levosimendaani käytettynä suuremmilla annoksilla voi mahdollisesti jopa pahentaa inotrooppisten vaikutustensa vuoksi vasemman kammion hypertrofiaa käytetyssä eläinmallissa. Levosimendaanihoidolla ei kuitenkaan ole merkittävää vaikutusta sydämen hypertrofian kehittymiseen. Valsartaanilla on aiemman vahvan kliinisen ja prekliinisen näytön perusteella hypertrofian kehittymistä ehkäisevä vaikutus, jota ei tässä tutkimuksessa kuitenkaan pystytty osoittamaan. Valsartaanin edullisten vaikutusten katsotaan johtuvan sen reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän aktivaatiota hillitsevästä ja verenpainetta laskevasta vaikutuksesta. Sydämen hypertrofian ja vajaatoiminnan syntymiseen ja kehittymiseen voidaan tällä hetkellä parhaiten vaikuttaa reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään vaikuttavilla lääkeaineilla. Mielenkiintoista olisi ollut tutkia mahdollista sydämen vajaatoiminnan kehittymistä jatkamalla koetta nyt käytettyä kahdeksan viikon seurantaa pidempään. Tämän lisäksi verenpainetasojen määrittäminen kokeen aikana olisi mahdollistanut lääkeaineiden verenapainetta alentavan vaikutuksen arvioimista hypertrofian kehittymiseen. Mielenkiintoista olisi ollut myös verrata AT1-salpaajan valsartaanin vaikutuksia ACE- estäjään ja arvioida näiden lääkehoitojen eroavaisuuksia ja sitä saadaanko AT1- salpauksella lisähyötyä ACE-estäjähoitoon verrattuna. 86 KIRJALLISUUSLUETTELO Amiodarone Trials Meta-Analysis Investigators: Effect of prophylactic amiodarone on mortality after acute myocardial infarction and in congestive heart failure: meta-analysis of individual data from 6500 patients in randomised trials. Lancet 350, 1417–1424, 1997 Anker SD, van Haehling S: Inflammatory mediators in chronic heart failure: an overview. Heart failure 90, 464–470, 2004 Aukrust P, Ueland T, Lien E: Cytokine network in congestive heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 83, 376–382, 1999 Azizi M: Renin inhibition. Curr Opin Nephrol Hypertens 15, 505-510, 2006 Azizi M, Menard J: Combined blockade of the renin-angiotensin system with angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II type 1 receptor antagonists. Circulation 109, 2492-2499, 2004 Baba WI, Tudhope GR, Wilson GM: Site and mechanism of action of the diuretic triamterene. Clin Sci 27, 181–193, 1964 Balakumar P, Singh M: Anti-TNF-? therapy in heart failure: Future directions. Basic Clin Pharm Toxicol 99, 391?397, 2006 Balakumar P, Singh AP, Singh M: Rodent Models of heart failure. Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 56, 1-10, 2007 Ball WC Jr, Davis JO, Goodkind MJ, Pechet MM: Increased excretion of aldosterone in urine from dogs with right-sided congestive heart failure and from dogs with thoracic inferior vena cava constriction. Am J Physiol 187(1), 45-50, 1956 Beeri R, Chaput M, Guerrero JL, Kawase Y, Yosefy C, Abedat S, Karakikes I, Morel C, Tisosky A, Sullivan S, Handschumacher MD, Gilon D, Vlahakes GJ, Hajjar RJ, Levine RA: Gene delivery of sarcoplasmic reticulum calcium ATPase inhibits ventricular remodeling in ischemic mitral regurgitation. Circulation 3(5), 627-634, 2010 Benjamin EJ, Levy D: Why is left ventricular hypertrophy so predictive of morbidity and mortality? Am J Med Sci 317, 168175, 1999 Bolger AP, Anker SD: Tumor necrosis factor in chronic heart failure: a peripheral view on pathogenesis, clinical manifestations and therapeutic implications. Drugs 60, 1245– 1257, 2000 Bozkurt B, Shan K, Seta Y, Oral H, Mann DL: Tumor necrosis factor and Tumor necrosis factor receptors in human heart failure. Heart Fail Rev 1, 211–219, 1996 87 Bozkurt B, Torre-Amione G, Warren MS, Whitmore J, Soren OZ, Feldman AM & Mann DL: Results of targeted antitumor necrosis factor therapy with etanercept (ENBREL) in patients with advanced heart failure. Circulation 103, 1044–1047, 2001 Brophy JM, Joseph L, Rouleau JL: ?-blockers in congestive heart failure: a Bayesian meta-analysis. Ann Intern Med 134, 550–560, 2001 Brozena S ja Jessup M: Heart Failure. N Engl J Med 348:2007-2018, 2003 Cairns CB, Panacek EA, Harken AH, Banerjee A: Bench to bedside: tumor necrosis factor-alpha: from inflammation to resuscitation. Acad Emerg Med 7, 930–941, 2000 Chandra M, Dong WJ, Pan BS, Cheung HC, Solaro RJ: Effects of protein kinase A phosphorylation on signaling between cardiac troponin I and the N-terminal domain of cardiac tropinin C. Biochem 36, 13305-13311, 1997 Chien KR, Dalton N, Gottshall KR, Hunter JJ, Mao L, Peterson KL, Rockman HA, Ross J, Tanaka N: Transthoracic enchocardiography in models of cardiac diseases in the mouse. Circulation 94, 1109-1117, 1996 Choi Murtada S, Arner A, Holzapfel GA: Experiments and mechanochemical modeling of smooth muscle contraction: Significance of filament overlap. J Theor Biol 2011 (artikkeli painossa) Chung ES, Packer M, Lo KH, Fasanmade AA, Willerson JT: Randomized, double- blind, placebo-controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-a, in patients with moderate-to-severe heart failure. Circulation 107, 3133–3140, 2003 Cohn JN, Tognoni G: A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 345, 1667–1675, 2001 Coletta AP, Clark AL, Banarjee P, Cleland JG: RENEWAL (RENAISSANCE and RECOVER) and ATTACH. Eur J Heart Fail 4, 559–561, 2002 Colucci WS, Elkayam U, Horton DP: Intravenous nesiritide, a natriuretic peptide, in the treatment of decompensated congestive heart failure. Nesiritide Study Group. N Engl J Med 343, 246-253, 2000 Cowie MR, Struthers AD, Wood D A: Value of natriuretic peptides in assessment of patients with possible new heart failure in primary care. Lancet 350, 1349–1353, 1997 Cartwright EJ, Oceandy D, Austin C, Neyses L: Ca2+ signalling in cardiovascular disease: the role of the plasma membrane calcium pumps. Sci China Life Sci 54(8), 691-698, 2011 88 Cuspidi C, Esposito A, Negri F: Studies on left ventricular hypertrophy regression in arterial hypertension: a clear message for the clinician? Am J Hypertens 21, 458-463, 2008 Cutilletta AF, Dowell RJ, Rudnik M, Arcella RA, Zak R: Regression of myocardial hypertrophy 1. Experimental model, changes in heart weight, nucleic acids and collagen. J Mol Cell Cardiol 7, 767–780, 1975 Dahlöf B, Gosse P, Guéret P: Perindopril/indapamide combination more effective than enalapril in reducing blood pressure and left ventricular mass: the PICXEL study. J Hypertens 23, 2063-2070, 2005 Dahlöf B, Pennert K, Hansson L: Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A meta-analysis of 109 treatment studies. Am J Hypertens 5, 95- 110, 1992 Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE: Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 359, 995-1003, 2003 Damman K, Ng Kam Chuen MJ, MacFadyen RJ, Lip GYH, Gaze D, Collinson PO, Hillege HL, van Oeveren W, Voors AA,van Veldhuisen DJ: Volume Status and Diuretic Therapy in Systolic Heart Failure and the Detection of Early Abnormalities in Renal and Tubular Function. Journal of the American College of Cardiology 57, 2233- 2241, 2011 Dart AM, Dewar E, Du XJ, Gao XM, Jennings G: Serial echocardiographic assessment of left ventricular dimensions function after myocardial infarction in mice. Cardiovasc Res 45, 330-338, 2000 Dernellis J, Panaretou M.: Effects of levosimendan on restrictive left ventricular filling in severe heart failure: a combined hemodynamic and Doppler echocardiographic study. Chest 128, 2633–2639, 2005 Deswal A, Petersen NJ, Feldman AM, Young JB, White BG, Mann DL: Cytokines and cytokine receptors in advanced heart failure-ananalysis of the cytokine database from the vesnarinone trial (VEST). Circulation 103, 2055–2059, 2001 Devereux RB, Pickering TG, Alderman MH: Left ventricular hypertrophy in hypertension. Prevalence and relationship to pathophysiologic variables. Hypertension 9, II, 53-60, 1987 Devereux RB: Left ventricular geometry, pathophysiology and prognosis. J Am Coll Cardiol 25, 885-887, 1995 Devereux RB, de Simone G, Ganau A, Koren MJ, Roman MJ: Left ventricular hypertrophy associated with hypertension and its relevance as a risk factor for complications. J Cardiovasc Pharmacol 21, 38-44, 1993 89 Devereux RB, Roman MJ: Left Ventricular Hypertrophy in Hypertension: Stimuli, Patterns and Consequences. Hypertens Res 22, 1-9, 1999 Devereux RB, Dahlöf B, Gerdts E: Regression of hypertensive left ventricular hypertrophy by losartan compared with atenolol: the Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE) trial. Circulation 110, 1456-1462, 2004 Doggrell SA, Brown L: Rat Models of hypertension, cardiac hypertrophy and failure. Cardiovasc Res 39, 89-105, 1998 Drexler H, Hornig B: Importance of endothelial function in chronic heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 27, S9 –S12, 1996 Elkayam U, Bitar F: Effects of nitrates and hydralazine in heart failure: Clinical evidence before the African American heart failure trial. Am J Cardiol 96, 371-431, 2005 Endoh M, Shibasaki T, Satoh H, Norota I, Ishihata A: Different mechanisms involved in the positive inotropic effects of benzimidazole derivative UD-CG 115 BS (Pimobendan) and its demethylated metabolite UD-CG 212 Cl in canine ventricular myocardium. J Cardiovasc Pharmacol 17, 365-375, 1991 Falcâo LM, Pinto F, Ravara L, van Zwieten PA: BNP and ANP as diagnostic and predictive markers in heart failure with left ventricular systolic dysfunction. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 5(3), 121-129, 2004 Fedek PW, Verma M, Weisal RD, Strtic M, Li RK: Cardiac remodeling and failure: From molecules to man (Part III). Cardiovasc Pathol 14, 109?119, 2005 Florea VG, Henein MY, Ciciora M: Echocardiographic determinants of mortality in patients > 67 years of age with chronic heart failure. Am J Cardiol 86, 158–161, 2000 Follath F, Cleland JGF, Just H: Efficacy and safety of intravenous levosimendan in severe low-output heart failure. Lancet 360, 196-202, 2002 Foo R, Mani K, Kitsis RN: Death begets failure in the heart. J Clin Invest 115, 565?571, 2005 Frampton JE, Curran MP: Aliskiren. A review of its use in the management of hypertension. Drugs 67, 1767-1792, 2007 Frishman JI, Edwards CK, Sonnenberg MG, Kohno T, Cohen AM, Dinarello CA: Tumor necrosis factor (TNF)-alpha induced interleukin-8 in human blood cultures discriminates neutralization by the p55 and p75 TNF soluble receptors. J Infect Dis 182, 1722–1730, 2000 90 Funder JW: The role of mineralocorticoid receptor antagonists in the treatment of cardiac failure. Expert Opin Investig Drugs 12(12), 1963-1969, 2003 Funder JW: RALES, EPHESUS and redox. Steroid Biochem Mol Biol 93, 121–125, 2005 Fung JW, Yu CM, Kum LC, Yip GW, Sanderson JE: Role of beta-blocker therapy in heart failure and atrial fi brillation. Card Electrophysiol Rev 7, 236–242, 2003 Ganau A, Devereux RB, Pickering TG: Relation of left ventricular hemodynamic load and contractile performance to left ventricular mass in hypertension. Circulation 81, 25- 36, 1990 Ganau A, Devereux RB, Roman MJ: Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension. J Am Coll Cardiol 19, 1550-1558, 1992 Gavaghan, M: Cardiac anatomy and physiology: a review. Aorn J 67 (4), 802-22, 1998 GISSI-HF investigators: Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet 372, 1231– 1239, 2008 Gottdiener JS, Reda DJ, Massie BM, Materson BJ, Williams DW, Anderson RJ: Effect of single-drug therapy on reduction of left ventricular mass in mild to moderate hypertension. Comparison of six antihypertensive agents. The Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Circulation 95, 2007- 2014, 1997 Granger CB, McMurray JJV, Yusuf S: Effects of candesartan in pateints with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin- converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 36, 772–776, 2003 Graves DA, Muir KT, Richards W, Steiger BW, Chang I, Patel B: Hydralazine dose response curve. Journal of pharmacokinetics and biopharmaceutics 18(4), 279–291, 1990 Groundstroem K: Sydämen diastolinen vajaatoiminta. Duodecim 120(21), 2527-2535, 2004 Guazzi M, Brambilla R, Rèina G: Aspirin–angiotensin-converting enzyme inhibitor coadministration and mortality in patients with heart failure: a dose-related adverse effect of aspirin. Arch Intern Med 163, 1574–1579, 2003 Guglin M, Kristof-Kuteyeva O, Novotorova I Pratap P: Aldosterone Antagonists in Heart Failure. J Cardiovasc Pharmacol Ther 16(2), 150-159, 2011 Guyton AC, Hall JE: Textbook of Medical Physiology. 11. painos. Elsevier Inc, Philadelphia 2006 91 Hagemeijer F, Segers A, Schelling A: Cardiovascular effects of sulmazol administred intravenously to patients with severe heart failure. Eur Heart J 5, 158-167, 1984 Haikala H, Nissinen E, Etemadzadeh E, Levijoki J, Lindén I: Troponin C mediated calcium sensitization induced by levosimendan does not impair relaxation. J Cardiovasc Pharmacol 25, 794-801, 1995 Haikala H, Pollesello P: Calcium sensitivity enhancers. Drugs 3, 1199-1205, 2000 Hara M, Ono K, Hwang MW, Iwasaki A, Okada M, Nakatani K: Evidence for a role of mast cells in the evolution to congestive heart failure. The Journal Of Experimental Medicine 195, 375-381, 2002 Hasenfuss G, Pieske B, Castell M, Kretschmann B, Maler LS, Just H: Influence of the novel inotropic agent levosimendan on isometric tension and calcium cycling in failing human myocardium. Circulation 98, 2141-2147, 1998 Hayashidani S, Tsutsui H, Shiomi T, Suematsu N, Kinugawa S, Ide T: Fluvastatin, a 3- hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitor, attenuates left ventricular remodeling and failure after experimental myocardial infarction. Circulation 105, 868– 873, 2002 Heikkilä J, Mäkijärvi M: EKG. 1.painos, kustannus oy Duodecim. Karisto Oy, Hämeenlinna 2003 Henriksen PA, Newby DE: Therapeutic inhibition of tumor necrosis factor a in patients with heart failure: cooling an inflamed heart. Heart 89, 14–18, 2003 Hirota H, Yoshida K, Kishimoto T, Taga T: Continuous activation of gp130, a signal- transducing receptor component for interleukin 6-related cytokines, causes myocardial hypertrophy in mice. Proc Natl Acad Sci 92, 4862–4866, 1995 Horowitz A, Menice CB, Laporte R, Morgan KG: Mechanisms of smooth muscle contraction. Physiol Rev 76, 967–1003, 1996 Hough LB: Genomics meets histamine receptors: new subtypes, new receptors. Mol Pharmacol 59, 415–419, 2001 Hunt SA, Baker DW, Chin MH: American College of Cardiology/American Heart Association. ACC/AHA guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure in the adult: executive summary. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to revise the 1995 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure). J Am Coll Cardiol 38, 2101–2013, 2001 Huupponen R: Sydänglykosidit. Kirjassa Farmakologia ja toksikologia, ss. 503-511, 6. painos. Toim. Koulu M, Tuomisto J. Kustannusosakeyhtiö Medicina, Kuopio 2001 92 Ikäheimo M: Systolinen ja diastolinen toiminta ja toimintahäiriö. Duodecim 10, 899– 903, 1997 Imaizumi T, Kai H, Mizuta Y, Matsumoto T, Hiyamuta K, Ueno T, Yoshiyama H, Hiraki T: Long-term treatment with valsartan improved cyclic variation of the myocardial integral backscatter signal and diastolic dysfunction in hypertensive patients: the echocardiographic assessment. Hypertens Res 31(10), 1835-1842, 2008 Intengan HD, Schiffrin EL: Vasopeptidase inhibition has potent effects on blood pressure and resistance arteries in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. Hypertension 35, 1221–1225, 2000 Inoko M, Kihara Y, Morii I, Fujiwara H, Sasayama S: Transition from compensatory hypertrophy to dilated, failing left ventricles in Dahl salt-sensitive rats. Am J Physiol 267, H2471–H2482, 1994 Itoh H, Pratt RE, Dzau VJ: Atrial natriuretic polypeptide inhibits hypertrophy of vascular smooth muscle cells. J Clin Invest 86, 1690–1697, 1990 Jalanko M, Kivikko M, Harjola VP, Nieminen MS, Laine M: Oral levosimendan improves filling pressure and systolic function during long-term treatment. Scand Cardiovasc J 45, 91-97, 2011 Jessup M, Brozena S: Heart failure. N Engl J Med 348, 2007-2018, 2003 Jiyoong K, Akiko O, Satoshi N, Kazuhiko H, Hideaki K, Kazuo K, Masanori A, Hiroshi A, Soichiro K, Hitonobu T, Masafumi K: Impact of Blockade of Histamine H2 Receptors on Chronic Heart Failure Revealed by Retrospective and Prospective Randomized Studies. J Am Coll Cardiol 48, 1378–1384, 2006 Johnson AG, Pearce GL, Danoff TM: A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study to assess the efficacy and safety of dual ACE/NEP inhibitor GW660511X in mild-to-moderate hypertensive patients. J Hum Hypertens 20, 496–503, 2006 Juurlink DN, Mamdani MM, Lee DS: Rates of hyperkalemia after publication of the Randomized Aldactone Evaluation Study. N Engl J Med 351, 543–551, 2004 Jörgensen K, Bech-Hanssen O, Houltz E, Ricksten S: Effects of Levosimendan on Left Ventricular Relaxation and Early Filling at Maintained Preload and Afterload Conditions After Aortic Valve Replacement for Aortic Stenosis. Circulation 117, 1075- 1081, 2008 Kadokami T, Frye C, Lemster B, Wagner CL, Feldman AM, McTiernan CF: Anti- tumor necrosis factor-a antibody limits heart failure in a transgenic model. Circulation 104, 1094–1097, 2001 93 Kaheinen P, Pollesello P, Levijoki J, Haikala H: Levosimendan increases diastolic coronary flow in isolated guinea-pig heart by opening ATP-sensitive potassium channels. J Cardiovasc Pharmacol 37, 367-374, 2001 Kapadia SR., Oral H, Lee J, Nakano M, Taffet GE, Mann DL: Hemodynamic regulation of tumor necrosis factor-a gene and protein expression in adult feline myocardium. Circ Res 81, 187–195, 1997 Kell R, Haunstetter A, Dengler TJ, Zugck C, Kubler W, Haass M: Do cytokines enable risk stratification to be improves in NYHA functional class III patients? Eur Heart J 23, 70–78, 2002 Kettunen R: Sydämen toiminnan säätely. Kirjassa Sydänsairaudet, ss. 26-30, 2. uudistettu painos, Toim. Kustannus Oy Duodecim, Kariston Kirjapaino Oy, Hämeenlinna, 2011 Kim J, Washio T, Yamagishi M: A novel data mining approach to the identification of effective drugs or combinations for targeted endpoints—application to chronic heart failure as a new form of evidence-based medicine. Cardiovasc Drugs Ther 18, 483–489, 2004 Kjekshus J, Pedersen TR, Olsson AG, Faergeman O, Pyorala K: The effects of simvastatin on the incidence of heart failure in patients with coronary heart disease. J Card Fail 3, 249–254, 1997 Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V, Bo¨hm M, Cleland JG, Cornel JH: CORONA group. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med 357, 2248–2261, 2007 Klingbeil AU, Schneider M, Martus P, Messerli FH, Schmieder RE: A meta-analysis of the effects of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension. Am J Med 115: 41-46, 2003 Knight DM., Trinh G, Le J, Siegel S, Shealy D, McDonough M, Scallon B, Moore MA, Vilcek J, Daddona P: Construction and initial characterization of a mouse-human chimeric anti-TNF antibody. Mol Immunol 30, 1443–1453, 1993 Korner PI, Jennings GL: Assessment of prevalence of left ventricular hypertrophy in hypertension. J Hypertens 16, 715-723, 1998 Kostapanos MS, Liberopoulos EN, Goudevenos JA, Mikhailidis DP, Elisaf MS: Do statins have an antiarrhythmic activity? Cardiovasc Res 75, 10–20, 2007 Krum H, Gilbert RE: Novel therapies blocking the renin-angiotensin-aldosterone system in the management of hypertension and related disorders. J Hypertens 25, 25– 35, 2007 94 Kubota T, Bounoutas GS, Miyagishima M, Kadokami T, Sanders VJ, Bruton C, Robbins PD, McTiernan CF, Feldman AM: Soluble tumor necrosis factor receptor abrogates myocardial inflammation but not hypertrophy in cytokine-induced cardiomyopathy. Circulation 101, 2518–2525, 2000 Kupari M: Sydämen vajaatoiminnan syyn ja mekanismin tunnistaminen. Duodecim 113, 943–954, 1997 Kupari M ja Lommi J: Sydämen vajaatoiminta. Kapseli 34, Kansaneläkelaitos ja Lääkelaitos 2004 Kurabayashi M, Yoshio Y: Editorial. Downregulation of angiotensin II type 1 in heart failure: a process of adaptation or deterioration. Circulation 95, 1104–1107, 1997 Kurrelmeyer KM, Michael LH, Baumgarten G, Taffet GE, Peschon JJ, Sivasubramanian N, Entman ML, Mann DL: Endogenous tumor necrosis factor protects the adult cardiac myocyte against ischemic-induced apoptosis in a murine model of acute myocardial infarction. Proc Natl Acad Sci 97, 5456–5461, 2000 Leurs R, Bakker RA, Timmerman H: The histamine H3 receptor: from gene cloning to H3 receptor drugs. Nat Rev Drug Discov 4, 107–120, 2005 Lehtonen J: Angiotensiini II:n reseptorit sydän- ja verisuonitautien patogeneesissä. Duodecim 115, 1395-1400, 1999 Levy D, Anderson KM, Savage DD: Echocardiographically detected left ventricular hypertrophy: prevalence and risk factors. The Framingham Heart Study. Ann Intern Med 108, 7-13, 1988 Lilleberg J, Sundberg S, Nieminen MS: Dose-ranging study of a new calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left ventricular dysfunction. J Cardiovasc Pharmacol 26, S65-S69, 1995 Lilleberg J, Salmenperä M, Mattila S: Effects of a new calcium sensitizer, levosimendan, on haemodynamics, coronary blood flow and myocardial substrate utilization early after coronary artery bypass grafting. Eur Heart J 19, 660-668, 1998 Lindsey ML, Goshorn DK, Comte-Walters S, Hendrick JW, Hapke E, Zile MR, Schey K: A multidimensional proteomic approach to identify hypertrophy-associated proteins. Proteomics 6, 2225–2235, 2006 Lip GY, Gibbs CR: Antiplatelet agents versus control or anticoagulation for heart failure in sinus rhythm. Cochrane Database Systematic Review CD003333, 2001 Liu L, Wang W, Meng X, Gao J, Wu H, Wang P, Wu W, Wang L, Ma L,Zhang W : Left ventricular hypertrophy induced by abdominal aortic banding and its prevention by angiotensin receptor blocker telmisartan--a proteomic analysis. Journal of physiology and biochemistry, vol. 66, no. 4, 329-338, 2010 95 Lommi J: Sydämen vajaatoiminnan syyt ja ennuste. Kirjassa Sydänsairaudet, ss. 303- 305, 2. uudistettu painos, Toim. Kustannus Oy Duodecim, Kariston Kirjapaino Oy, Hämeenlinna, 2011 Lopez-Sendon J, Swedberg K, McMurray J: Task force on betablockers of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on beta-adrenergic receptor blockers. Eur Heart J 25, 1341–1362, 2004a Lopez-Sendon J, Swedberg K, McMurray J, Tamargo J, Maggioni AP, Dargie H, Tendera M, Waagstein F,Kjekshus J, Lechat P, Torp-Pedersen C: Expert consensus document on angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiovascular disease. The Task Force on ACE-inhibitors of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 25, 1341–1362, 2004b Lorell BH, Carabello BA: Left ventricular hypertrophy: pathogenesis, detection, and prognosis. Circulation 102, 470-479, 2000 Mann DL, Deswal D, Bozkurt B, Torre-Amione G: New Therapeutics For Chronic Heart Failure. Annu Rev Med 53, 59-74, 2002 Mann DL, McMurray JJV, Packer M, Swedberg K, Borer JS, Colucci WS, Djian J, Drexler H, Feldman A, Kober L, Krum H, Liu P, Nieminen M, Tavazzi L, van Veldhuisen DJ, Waldenstrom A, Warren M, Westheim A, Zannad F, Fleming T: Targeted anticytokine therapy in patients with chronic heart failure. Results of the randomized etanercept worldwide evaluation (RENEWAL). Circulation 109, 1594– 1602, 2004 Mann DL, Bristow MR: Mechanisms and models in heart failure: the biomechanical model and beyond. Circulation 111, 2837–2849, 2005 Massie BM: 15 years of heart-failure trials: what have we learned? Lancet 352, SI29-33, 1998 Matsuda N, Jesmin S, Takahashi Y: Histamine H1 and H2 receptor gene and protein levels are differentially expressed in the hearts of rodents and humans. J Pharmacol Exp Ther 309, 786–795, 2004 Matsumori A, Ono K, Sato Y, Shioi T, Nose Y, Sasayama S: Differential modulation of cytokine production by drugs: implications for therapy in heart failure. J Mol Cell Cardiol 28, 2491–2499, 1996 McMurray JJV, Östergren J, Swedberg K: Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin- converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 362, 767–771, 2003 Messerli FH, Aepfelbacher FC: Hypertension and left-ventricular hypertrophy. Cardiol Clin 13, 549-557, 1995 96 Metra M, Nardi M, Giubbini R: Effects of short- and long-term carvedilol administration on rest and exercise hemodynamic variables, exercise capacity and clinical conditions in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 24, 1678–1687, 1994 Metra M, Giubbini R, Nodari S, Boldi E, Modena MG, Dei Cas L: Differential effects of beta-blockers in patients with heart failure: A prospective, randomized, double-blind comparison of the long-term effects of metoprolol versus carvedilol. Circulation 102, 546–551, 2000 Moinuddin G, Inamdar MN, Kulkarni KS,Kulkarni C: Modulation of hemodynamics, endogenous antioxidant enzymes, and pathophysiological changes by Angiotensin- converting enzyme inhibitors in pressure-overload rats. Hellenic journal of cardiology vol. 52, no. 3, 216-226, 2011 Moiseyev VS, Päder P, Andrejevs N: Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left ventricular failure due to an acute myocardial infarction: randomized, placebo-controlled, double-blind study (RUSSLAN). Eur Heart J 23, 1422-1428, 2002 Mosterd A, D'Agostino RB, Silbershatz H: Trends in the prevalence of hypertension, antihypertensive therapy, and left ventricular hypertrophy from 1950 to 1989. N Engl J Med 340, 1221-1227, 1999 Munzel T, Kurz S, Holtz J: Neurohormonal inhibition and hemodynamic unloading during prolonged inhibition of ANF degradation in patients with severe chronic heart failure. Circulation 86, 1089–1098, 1992 Narula J, Haider N, Virmani R: Apoptosis in myocytes in end-stage heart failure. N Engl J Med 335, 1182–1189, 1996 Neuvonen PJ: Diureetit. Kirjassa Farmakologia ja Toksikologia, ss. 579-589, 7. uudistettu painos, Toim. Kustannusosakeyhtiö Medicina, Kuopio, Gummerus Kirjapaino Oy, Jyväskylä 2007 Newby DE, McDonagh T, Currie PF: Candoxatril improves exercise capacity in patients with chronic heart failure receiving angiotensin converting enzyme inhibition. Eur Heart J 19, 1808–1813, 1998 Nguyen G. The (pro)renin receptor: patophysiological roles in cardiovascular and renal pathology. Curr Opin Nephrol Hypertens 16, 129–133, 2007 Nieminen MS, Hasenfuss G, Kleber F, Lehtonen L, Mitrovic V, Nyqvist O, Remme W: Hemodynamic and neurohumoral effects of continuous infusion of levosimendan in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 36(6), 1903-1912, 2000 97 Node K, Fujita M, Kitakaze M, Hori M, Liao JK. Short-term statin therapy improves cardiac function and symptoms in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation 108, 839–843, 2003 O’Connor CM, Starling RC, Hernandez AF: Effect of nesiritide in patients with acute decompensated heart failure. N Engl J Med 365, 32-43, 2011 Opie LH: The heart. Physiology from cell to circulation. 3. pianos, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia 1998 Obinata T, Sato N: Comparative studies on troponin, a Ca2+-dependent regulator of muscle contraction, in striated and smooth muscles of protochordates. Methods 2011 (artikkeli painossa) Packer M: Neurohormonal interactions and adaptations in congestive heart failure. Circulation 77, 721–730, 1988 Packer M: Treatment of chronic heart failure. Lancet 340, 92–95, 1992 Packer M: Multicentre, double-blind, placebo-controlled study of long-term endothelin blockade with bosentan in chronic heart failure — results of the REACH-1 trial (Abstrakti) Circulation 98, 1–3, 1998 Packer M, Califf MF, Konstam MA, Krum H, McMurray JJ, Rouleau JL, Swedberg K: Comparison of Omapatrilat and Enalapril in Patients With Chronic Heart Failure The Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE). Circulation 106, r21–r27, 2002 Parissis JT, Adamopoulos S, Antoniades C: Effects of levosimendan on circulating pro- inflammatory cytokines and soluble apoptosis mediators in patients with decompensated advanced heart failure. Am J Cardiol 93, 1309-1312, 2004 Parissis JT, Panou F, Farmakis D: Effects of levosimendan on markers of left ventricular diastolic function and neurohormonal activation in patients with advanced heart failure. Am J Cardiol 96, 423-426, 2005 Patel R, Nagueh SF, Tsybouleva N, Abdellatif M, Lutucuta S, Kopelen HA: Simvastatin induces regression of cardiac hypertrophy and fibrosis and improves cardiac function in a transgenic rabbit model of human hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 104, 317–324, 2001 Patten RD, Hall-Porter MR: Small animal models of heart failure: development of novel therapies, past and present. Circ Heart Fail 2, 138–144, 2009 Pemberton CJ, Raudsepp SD, Yandle TG, Cameron VA, Richards AM: Plasma cardiotrophin-1 is elevated in human hypertension and stimulated by ventricular stretch. Cardiovasc Res 68, 109-117, 2005 98 Pearce P, Funder JW: High affinity aldosterone binding sites (type I receptors) in rat heart. Clin Exp Pharmacol Physiol 14, 859-866, 1987 Pfeffer MA, Braunwald E, Moyé LA, Basta L, Brown EJ, Cuddy TE, Davis BR, Geltman EM, Goldman S, Flaker GC, Klein M, Lamas GA, Packer M, Rouleau J, Rouleau JL, Rutherford J, Wertheimer JH, Hawkins CM: Effect of Captopril on Mortality and Morbidity in Patients with Left Ventricular Dysfunction after Myocardial Infarction. N Engl J Med 327, 669-677, 1992 The Pimobendan in Congestive Heart Failure (PICO) Investigators: Effect of pimobendan on exercise capacity in patients with heart failure: main results from the pimobendan in congestive heart failure (PICO) trial. Heart 76, 223-231, 1996 Pirat B, Khoury DS, Hartley CJ, Tiller L, Rao L, Schulz DG, Nagueh SF, Zoghbi WA: A Novel Feature-Tracking Echocardiographic Method for the Quantitation of Regional Myocardial Function. Journal Of The American College of Cardiology Vol. 51, No. 6, 2008 Parthasarathy HK, Pieske B, Weisskopf M, Andrews CD, Brunel P, Struthers AD, MacDonald TM: A randomized, double-blind, placebo-controlled study to determine the effects of valsartan on exercise time in patients with symptomatic heart failure with preserved ejection fraction. Eur J Heart Fail 11(10), 980-989, 2009 Pitt B, Zannad F, Remme WJ: The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Random ized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 341, 709–717, 1999 Pua Q, Brassarda P, Javeshghania DM, Iglarza M, Webb RL, Amiria F, Schiffrina EL: Effects of combined AT1 receptor antagonist/NEP inhibitor on vascular remodeling and cardiac fibrosis in SHRSP. J Hypertens 26, 322–333, 2008 Rahimtoola SH: Digitalis therapy for patients in clinical heart failure. Circulation 109, 2942–2946, 2004 Reddy DS, Singh M, Ghosh S, Ganguly NK: Role of cardiac renin–angiotensin system in the development of pressure overload left ventricular hypertrophy in rats with abdominal aortic constriction. Mol Cell Biochem 155, 1–11, 1996 Remme WJ, Swedberg K: Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure, European Society of Cardiology: Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur Heart J 22, 1527–1560, 2001 Ruskoaho H: Atrial natriuretic peptide: synthesis, release, and metabolism. Pharmacol Rev 44, 479–602, 1992 Safar ME, London GM: Therapeutic studies and arterial stiffness in hypertension: recommendations of the European Society of Hypertension. J Hypertens, 18, 1527- 1535, 2000 99 Sakai S, Miyauchi T, Kobayashi M: Inhibition of myocardial endothelin pathway improves long-term survival in heart failure. Nature 384, 353–55, 1996 Schlaich MP, Schmieder RE: Left ventricular hypertrophy and its regression: pathophysiology and therapeutic approach. Focus on treatment by antihypertensive agents. Am J Hypertens 11, 1394-1404, 1998 Schmieder RE, Martus P, Klingbeil A: Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension. A meta-analysis of randomised double-blind studies. JAMA 275, 1507-1513, 1996 Schmieder RE, Schlaich MP, Klingbeil AU, Martus P: Update of reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension (a meta-analysis of all randomised double-blind studies until December 1996) Nephrol Dial Transplant 13, 564-569, 1998 Shibata MC, León H, Chatterley T, Dorgan M, Vandermeer B: Do Calcium Channel Blockers Increase the Diagnosis of Heart Failure in Patients With Hypertension? Am J Cardiol 106, 228–235, 2010 Shorofsky SR, Balke CW: Calcium currents and arrhythmias: insight from molecular biology. Am J Med 110, 127-140, 2001 Skudicky D, Bergmann A, Sliwa K, Candy G, Sareli P: Beneficial effects of pentoxifylline in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors and carvedilol. Circulation 103, 1083–1088, 2001 Soja AM, Mortensen SA: Treatment of congestive heart failure with coenzymeQ10 illuminated by meta-analyses of clinical trials. Mol Aspects Med 18, S159–S168, 1997 Sola S, Mir MQS, Lerakis S, Tandon N, Khan B: Atorvastatin improves left ventricular systolic function and serum markers of inflammation in nonischemic heart failure. J Am Coll Cardiol 47, 332–337, 2006 The SOLVD Investigators: Effect of Enalapril on Survival in Patients with Reduced Left Ventricular Ejection Fractions and Congestive Heart Failure N Engl J Med 325, 293-302, 1991 Staessen JA, Li Y, Wellner M: Oral renin inhibitors. Lancet 368, 1449 – 1456, 2007 Strey C, Young J, Molyneux S, George P, Florkowski C, Scott R: Endothelium- ameliorating effects of statin therapy and coenzyme Q reductions in chronic heart failure. Atheroscler 179, 201–206, 2005 Sundberg S, Lilleberg J, Nieminen MS, Lehtonen L: Hemodynamic and neurohormonal effects of levosimendan, new calcium sensitizer, at rest and during exercise in healthy men. Am J Cardiol 75, 1061-1066, 1995 100 Suomen Verenpaineyhdistys ry:n asettama työryhmä: Kohonneen verenpaineen hoito. Duodecim 118, 110 – 126, 2002 Swift L, Martell B, Khatri V, Arutunyan A, Sarvazyan N, Kay M: Controlled regional hypoperfusion in Langendorff heart preparations. Physiol Meas 29(2), 269-279, 2008 Tachibana H, Cheng HJ, Ukai T: Levosimendan improves LV systolic and diastolic performance at rest and during exercise after heart failure. Am J Physiol Heart Circ Physiol 288, H914-H922, 2005 Teiger E, Than V D, Richard L: Apoptosis in pressure-overload induced heart hypertrophy in the rat. J Clin Invest 97, 2891–2997, 1996 Thomas JD, Popovic ZD: Assesment of left ventricular function by cardiac ultrasound. Journal Of The American College of Cardiology Vol 48, No. 4, 2006 Torre-Amione G, Bozkurt B,Deswal A, Mann DL: An overview of tumor necrosis factor a and the failing human heart. Curr Opin Cardiol 14, 206–210, 1999 Torre-Amione G, Young JB, Durand JB: Hemodynamic effects of tezosentan, an intravenous dual endothelin receptor antagonist, in patients with class III to IV congestive heart failure. Circulation 103, 973–980, 2001 Tousoulis D, Antoniades C, Bosinakou E, Kotsopoulou M, Tsioufis C, Tentolouris C: Effects of atorvastatin on reactive hyperaemia and the thrombosis-fibrinolysis system in patients with heart failure. Heart 91, 27–31, 2005 Trikas A, Antoniades C, Latsios G, et al. Long-term effects of levosimendan infusion on inflammatory processes and sFas in patients with severe heart failure. Eur J Heart Fail 8, 804-809, 2006 Tsutamoto T, Wada A, Maeda K: Attenuation of compensation of endogenous cardiac natriuretic peptide system in chronic heart failure. Prognostic role of plasma brain natriuretic peptide concentration in patients with chronic symptomatic left ventricular dysfunction. Circulation 96, 509–516, 1997 Tsutamoto T, Wada A, Maeda K: Angiotensin II type 1 receptor antagonist decreases plasma levels of tumor necrosis factor alpha, interleukin-6 and soluble adhesion molecules in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 35, 714–721, 2000 Ukkonen H, Saraste M, Akkila J: Myocardial efficiency during calcium sensitization with levosimendan: a noninvasive study with positron emission tomography and echocardiography in healthy volunteers. Clin Pharm Ther 61, 596–607, 1997 Unger T, Chung O, Csikos T: Angiotensin receptors. J Hypertens 14, S95–103, 1996 101 Vasan RS, Sullivan LM, Roubenoff R: Inflammatory markers and risk of heart failure in elderly subjects without prior myocardial infarction: the Framingham Heart Study. Circulation 107, 1486-1491, 2003 Velavan P, Huan Loh P, Clark A, Cleland JG: The cholesterol paradox inheart failure. Congest Heart Fail 13, 336–341, 2007 Verdecchia P: Pre-clinical and clinical experience of telmisartan in cardiac remodelling. J Int Med Res 33, 12A–20A, 2005 Verma S, Strauss M: Angiotensin receptor blockers and myocardial infarction. BMJ 329, 1248–1249, 2004 Wambach G, Casals-Stenzel J: Structure-activity relationship of new steroidal aldosterone antagonists. Comparison of the affinity for mineralocorticoid receptors in vitro and the antialdosterone activity in vivo. Biochem Pharmacol 32(9), 1479-1485, 1983 Wong M, Staszewsky L, Latini R, Barlera S, Volpi A, Chiang YT, Benza RL, Gottlieb SO, Kleemann TD, Rosconi F, Vandervoort PM, Cohn JN: Valsartan Benefits Left Ventricular Structure and Function in Heart Failure: Val-HeFT Echocardiographic Study. J Am Coll Cardiol 40, 970-975, 2002 Yamada T, Horiuchi M, Dzau VJ: Angiotensin II type 2 receptor mediates programmed cell death. Proc Natl Acad Sci 93, 156–160, 1996 Ylitalo P: Verenpainetaudin, angina pectoriksen ja sydämen vajaatoiminnan lääkehoito. Kirjassa Farmakologia ja toksikologia, ss. 567-593, 6. painos. Toim. Koulu M, Tuomisto J. Kustannusosakeyhtiö Medicina, Kuopio 2001 Yokoyama T, Nakano M, Bednarczyk JL, McIntyre BW, Entman M, Mann DL: Tumor necrosis factor-alpha provokes a hypertrophic growth response in adult cardiac myocytes. Circulation 95, 1247–1252, 1997 Yontar OC, Yilmaz MB, Yalta K: Levosimendan in acute and chronic right ventricle failure. Acta Anaesthesiol Scand 54, 118-119, 2010 Yulin L, Fuminobu I, Shintaro B, Masanori A, Seiji T, Hiroshi A, Shoji S, Jiyoon K, Hisakazu O, Tsunehiko K, Koichi N, Masafumi K, Masatsugu H: Echocardiographic assessment of LV hypertrophy and function in aortic banded mice: necropsy validation. Am J Physiol Heart Circ Physiol 282, H1703-H1708, 2002 Zhang W, Kowal RC, Rusnak F, Sikkink RA, Olson EN, Victor RG: Failure of calcineurin inhibitors to prevent pressure overload left ventricular hypertrophy in rats. Circ Res 84, 722-728, 1999