2026-09-18T20:23:32Zhttps://helda.helsinki.fi/server/oai/request

oai:helda.helsinki.fi:10138/3068442026-04-16T10:59:24Zcom_10138_18060com_10138_17738col_10138_18068

Salmenkari, Hanne Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta University of Helsinki, Faculty of Medicine, Pharmacology Helsingfors universitet, medicinska fakulteten 2019-11-11T06:44:16Z 2019-11-11T06:44:16Z 2019-11-15 http://hdl.handle.net/10138/306844 URN:ISBN:978-951-51-5513-9 The intestine is a major site of immune activity, and disturbances in the balance of proinflammatory and anti-inflammatory signals can lead to difficult and chronic diseases, like inflammatory bowel diseases, manifesting in uncontrolled inflammation in intestine. Local intestinal renin-angiotensin system (RAS) and glucocorticoid synthesis are recently uncovered complex mechanisms participating in the pathophysiology of intestinal diseases. These systems can offer new therapy options, either by repurposing well-known drugs like angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors and angiotensin II receptor blockers or by novel innovations like mesenchymal stromal cell therapy. The aim of this thesis was to investigate intestinal RAS and glucocorticoid production in intestinal inflammation and examine potential treatments with the focus on these two systems. RAS and glucocorticoid production and their possible interactions in intestine were characterized in a dextran sodium sulfate (DSS)-induced experimental colitis model using in vitro stimulations and inhibition of RAS in vivo. Glucocorticoid synthesis and ACE shedding were investigated as the release of corticosterone and ACE protein from live tissue to incubation media in vitro. The effects of ACE inhibitor, captopril, and ACE-inhibiting milk-derived bioactive tripeptide, Ile-Pro-Pro, were examined on intestinal RAS and glucocorticoid synthesis. ACE inhibitor, enalapril, and angiotensin II receptor blocker, losartan, were tested alone and in combination in alleviation of colitis. Finally, freshly cultivated and cryopreserved platelet-lysate expanded mesenchymal stromal cells were compared and their feasibility was examined in the treatment of colitis. Enalapril and losartan were effective at alleviating colitis and lessening inflammation on their own but were without synergistic effects, supporting their potential to be investigated in clinical trials. MSC treatments proved feasible and without adverse effects, and freshly cultivated MSC treatments had a modest anti-inflammatory effect reflected by reduction in proinflammatory cytokine levels. We found a specific induction of ACE ectodomain shedding in distal colon, the most affected region in DSS-induced colitis, and in proximal colon following a high DSS dose. ACE shedding could be downregulated by cryopreserved MSCs and an ACE-inhibiting tripeptide Ile-Pro-Pro treatment in vivo. These data imply that cell-surface ACE levels are actively regulated in intestinal inflammation, which could be a feedback mechanism to reduce the proinflammatory angiotensin II (Ang II) signaling. Ang II induced glucocorticoid production in small intestine incubations in vitro, thus implying of an anti-inflammatory property in Ang II signaling. We suggest that Ang II enhances the TNFα-mediated induction of glucocorticoid production during intestinal inflammation. In vitro or in vivo inhibition of Ang II production or signaling did not modulate intestinal glucocorticoid production, although captopril abolished the gene expression of the rate-limiting enzyme of glucocorticoid synthesis, Cyp11b1, in vivo. Suolistossa toimivalla immuunipuolustuksella on tärkeä tehtävä koko elimistön hyvinvoinnin ja immuunijärjestelmän tasapainon, homeostaasin, kannalta. Häiriöt immuunijärjestelmän säätelyssä suolistossa voivat altistaa krooniselle tulehdukselle ja tulehduksellisille suolistosairauksille, jotka ovat elinikäisiä suoliston tulehdussairauksia. Verenpaineen säätelijänä tunnetun reniini-angiotensiinijärjestelmän (RAS) ja tulehdusta lievittävien glukokortikoidisynteesin osasia tuotetaan myös suolistossa, jossa ne osallistuvat tulehduksen säätelyyn. RAS-aktivaatio voimistaa tulehdusta, jota glukokortikoidituotto hillitsee. Tavallisilla verenpainelääkkeillä, ACE-estäjillä ja angiotensiinireseptorisalpaajilla, voidaan lievittää kokeellista suolistotulehdusta eri eläinmalleissa. Soluterapia mesenkymaalisilla kantasoluilla (MSC) on uusi hoitokeino tulehduksellisille suolistosairauksille. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää suoliston RAS:n ja glukokortikoidisynteesin toimintaa ja vaikutuksia toisiinsa suolistossa, sekä arvioida uusia hoitokeinoja, RAS-estoa ja soluterapiaa suolistotulehduksen hoidossa. RAS:n ja glukokortikoidien vuorovaikutusta ja toimintaa, sekä suolistotulehduksen mahdollisia hoitoja erilaisilla verenpainelääkkeillä ja soluterapialla selvitettiin tulehduksellisten suolistosairauksien dekstraanisulfaattimallissa hiirissä. Tulosten perusteella ACE-estäjä, enalapriili, ja angiotensiinireseptorisalpaaja, losartaani, lievittävät suolistotulehdusta, mutta niiden yhdistelmällä ei saavutettu hyötyjä. Ihmisperäiset kantasoluvalmisteet olivat soveltuvia suolistotulehduksen hoitoon, ja tuoreilla kantasoluilla havaittiin lievä tulehduksen merkkiaineita vähentävä vaikutus. Suolistotulehduksen havaittiin vaikuttavan suoliston reniiniangiotensiinijärjestelmään lisäämällä angiotensiinikonvertaasin (ACE) irtoamista suoliston vaurioituneimmista kohdista. Erilaisilla RAS-estäjillä havaittiin toisistaan eriäviä vaikutuksia suoliston RAS:n geenien ilmentymiseen ja proteiinien toimintaan. Ravintoperäinen ACE:a estävä peptidi, Isoleusiini-Proliini-Proliini, sekä syväjäästä sulatetut kantasolut vähensivät ACE:n irtoamista. ACE:n tuottama angiotensiini II lisäsi glukokortikoidien synteesiä suolistossa ja ACE-estäjä kaptopriili vähensi glukokortikoidisynteesireitillä tärkeän entsyymin, 11-β hydroksylaasin, geenin ilmentymistä, joten tulosten mukaan suoliston paikallinen RAS ja glukokortikoidisynteesi vuorovaikuttavat toistensa kanssa. unknown accessibility ei tietoa saavutettavuudesta okänd tillgänglighet eng Helsingin yliopisto Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty. Publikationen är skyddad av upphovsrätten. Den får läsas och skrivas ut för personligt bruk. Användning i kommersiellt syfte är förbjuden. This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited. Biolääketiede farmakologia lääketieteellinen ravitsemusfysiologia Biolääketieteellinen tohtoriohjelma Doktorandprogrammet i biomedicin Doctoral Programme in Biomedicine Renin-angiotensin system in intestinal inflammation : experimental studies with therapeutic interventions Doctoral dissertation (article-based) Artikkeliväitöskirja Artikelavhandling Text doctoralThesis open.access