2026-09-22T11:59:12Zhttps://helda.helsinki.fi/server/oai/request

oai:helda.helsinki.fi:10138/5935222026-04-16T10:59:24Zcom_10138_565904com_10138_1com_10138_18060com_10138_17738col_10138_586374col_10138_18068

Halme, Anne-Mari Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta Helsingfors universitet, medicinska fakulteten University of Helsinki, Faculty of Medicine Savolainen, Markku Pussinen, Pirkko Salminen, Aino Pietiäinen, Milla 2025-03-05T06:52:24Z 2025-03-05T06:52:24Z 2025-04-04 978-952-84-0807-9 http://hdl.handle.net/10138/593522 URN:ISBN:978-952-84-0807-9 Chronic oral infectious diseases, such as periodontitis and periapical lesions, as well as tooth loss, have been linked to systemic inflammation, cardiovascular diseases, diabetes, and all-cause mortality. Gram-negative bacterial lipopolysaccharide (LPS), a major virulence factor primarily originating from gut microbiota but also from oral pathogens, contributes to elevated plasma LPS levels, a condition known as endotoxemia. LPS activates the immune system, triggering the secretion of proinflammatory cytokines and exacerbating the pathogenesis of several cardiometabolic diseases. Metabolomics, the comprehensive study of small molecules in biological systems, has identified various metabolites influenced by inflammation and implicated in cardiometabolic diseases. This thesis aimed to investigate the systemic manifestations of local inflammation in the oral cavity by analyzing associations of common oral diseases, missing teeth, and endotoxemia with circulating metabolites. According to our hypothesis, oral inflammation adversely affects the systemic metabolome and thereby increases the risk for cardiometabolic diseases. The study employed four Finnish study populations: FINRISK-97 (n=6,159), Health-2000 (n=6,197), FinnTwin16 (n=554), and Parogene (n=465). A total of 157 serum metabolite measures were quantified using nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy in all cohorts. Circulating endotoxin levels were determined in FINRISK-97, Parogene, and FinnTwin16. Clinical and radiographic oral examinations were performed in Parogene and Health-2000, while tooth count was recorded in FINRISK-97. In Health-2000, 3,371 subjects gave blood samples 11 years after baseline, and 1,186 of them underwent repeated oral examinations. Associations between metabolites, endotoxemia, and oral health parameters were analyzed using linear regression, with meta-analyses combining results across the cohorts. Additionally, we examined the relationship between baseline oral health, 11-year tooth loss, and metabolic changes over the follow-up period. Endotoxemia was associated with 149 metabolites, including increased very- low-density (VLDL) and low-density lipoproteins (LDL), and small triglyceride-rich high-density lipoprotein (HDL) particles. We also observed associations with decreased degree of fatty acid unsaturation and reduced proportions of polyunsaturated omega-3 and omega-6 fatty acids. Additionally, a strong positive association emerged between endotoxemia and GlycA, an inflammatory biomarker. Among periodontitis markers, deepened periodontal pockets, the combination of periodontal pockets and bleeding on probing (BOP), and periodontal inflammatory burden index were linked to 93, 88, and 77 metabolites, respectively. Root canal fillings (RCFs) were associated with 47 metabolites, inadequate RCFs with 27, and caries with 8. Additionally, baseline caries and BOP predicted changes in 30 and 8 metabolites, respectively, over the follow-up period. The number of teeth was associated with 60 metabolites and predicted changes in 43, whereas no associations were observed between tooth loss during the 11-year follow-up and metabolites. Similar to endotoxemia, oral health parameters were linked to metabolic signatures featuring increased VLDL and LDL levels, smaller HDL particle size, and a fatty acid profile enriched in saturated and monounsaturated fatty acids. The metabolites associated with endotoxemia included multiple features linked to inflammation and exacerbated cardiometabolic disease risk. Among chronic oral conditions, particularly periodontitis and missing teeth were associated with similar features. These findings suggest that poor oral health may perpetuate chronic systemic inflammation, underscoring its potential public health implications given the widespread prevalence of oral diseases. Suun krooniset infektiosairaudet, kuten parodontiitti ja apikaaliparodontiitti, sekä hampaiden menetys on yhdistetty systeemiseen inflammaatioon, sydän- ja verisuonisairauksiin, diabetekseen ja lisääntyneeseen kuolleisuuteen. Lipopolysakkaridi (LPS) on gram-negatiivisten bakteerien tärkein virulenssitekijä. Ruoansulatuskanavan mikrobiomi on merkittävin LPS:n lähde, mutta myös suun patogeenit voivat myötävaikuttaa endotoksemiaksi kutsuttuun tilaan, jossa verenkierron LPS-aktiivisuus on kohonnut. LPS aktivoi immuunijärjestelmää ja käynnistää proinflammatoristen sytokiinien erityksen, mikä puolestaan kiihdyttää monien kardiometabolisten sairauksien kehitystä. Metabolomiikka, eli aineenvaihduntatuotteiden (metaboliittien) kattava analysointi, on osoittanut, että inflammaatio vaikuttaa useisiin molekyyleihin, jotka osallistuvat kardiometabolisten sairauksien, kuten metabolisen oireyhtymän, sydän- ja verisuonitautien sekä diabeteksen patogeneesiin. Tämän väitöskirjatutkimuksen tavoitteena oli selvittää suun paikallisen inflammaation systeemisiä ilmentymiä analysoimalla suusairauksien, hampaiden menetyksen ja endotoksemian yhteyksiä verenkierron metaboliitteihin. Hypoteesin mukaan suusairaudet saattavat aiheuttaa epäedullisia muutoksia systeemisessä metabolomissa ja siten lisätä kardiometabolisten sairauksien riskiä. Tutkimuksessa hyödynnettiin neljää suomalaista aineistoa, mukaan lukien FINRISKI-97 (n=6 159), Terveys-2000 (n=6 197), FinnTwin16 (n=554) ja Parogene (n=465). 157 metaboliittia mitattiin ydinmagneettisella resonanssispektroskopialla (NMR). FINRISKI-97:n, FinnTwin16:n ja Parogenen osallistujilta määritettiin myös verenkierron LPS-aktiivisuus. Terveys-2000:n ja Parogenen osallistujille tehtiin suun kliininen ja radiologinen tutkimus, ja FINRISKI-97:ssä kirjattiin hampaiden lukumäärä. Terveys-2000-aineistossa 3 371 tutkittavaa antoi uuden verinäytteen aineenvaihduntatuotteiden määritystä varten 11 vuoden kuluttua, ja 1 186 osallistui suun seurantatutkimukseen. Endotoksemian, suun terveydentilaa kuvaavien muuttujien ja hampaiden lukumäärän yhteyttä metaboliitteihin tutkittiin lineaarisilla regressiomalleilla, ja eri aineistojen tulokset yhdistettiin meta-analyysilla. Lisäksi Terveys-2000-aineistossa tarkasteltiin, vaikuttavatko lähtötilanteen suunterveys tai hampaiden menetys seuranta-aikana metaboliittitasojen muutoksiin. Meta-analyysissa endotoksemia yhdistyi 149 metaboliittiin, muuan muassa korkeisiin VLDL (very-low-density lipoprotein) ja LDL (low-density lipoprotein) -tasoihin ja pienentyneeseen HDL (high-density lipoprotein) -partikkelien kokoon. Endotoksemia linkittyi myös veren rasvahappojen suurempaan tyydyttyneisyysasteeseen sekä alhaisempiin monityydyttymättömien omega-3- ja omega-6-rasvahappojen pitoisuuksiin. Lisäksi havaittiin vahva positiivinen yhteys endotoksemian ja inflammaatiota kuvaavien glykosyloitujen akuutin faasin proteiinien (GlycA) välillä. Parodontiittia kuvaavista muuttujista syventyneet ientaskut olivat yhteydessä 93:een, ientaskujen ja -verenvuodon (BOP) yhdistelmä 88:aan ja parodontologinen tulehdusindeksi 77:ään metaboliittiin. Lisäksi 47 metaboliittia liittyi juurihoidettuihin hampaisiin, 27 epätyydyttäviin juurentäytteisiin ja kahdeksan kariekseen. Lähtötilanteen karies ennusti 30:n ja BOP kahdeksan aineenvaihduntatuotteeen muutosta seuranta-aikana. Hampaiden lukumäärä yhdistyi 60:een metaboliittiin ja ennusti seurannassa 43:n aineenvaihduntatuotteen muutosta, mutta seuranta-aikana tapahtuneen hampaiden menetyksen ja metaboliittien välillä ei havaittu yhteyksiä. Kuten endotoksemiassa, kohonneet VLDL- ja LDL-tasot, HDL-partikkelien pieni koko sekä korkeat tyydyttyneiden ja kertatyydyttyneiden rasvahappojen osuudet yhdistyivät myös suun terveyttä kuvaaviin muuttujiin. Endotoksemiaan yhdistyi useita inflammaatiolle tyypillisiä ja kardiometabolisten sairauksien riskiä lisääviä ominaisuuksia. Kroonisista suun infektiosairauksista erityisesti parodontiitin sekä hampaiden menetyksen osalta löydökset olivat samankaltaisia. Tutkimuksen perusteella huono suunterveys saattaa siis ylläpitää elimistön kroonista tulehdustilaa ja heijastua aineenvaihduntatuotteisiin. Suusairauksien yleisyyden huomioon ottaen tällä voi olla merkittäviä kansanterveydellisiä vaikutuksia. unknown accessibility ei tietoa saavutettavuudesta okänd tillgänglighet Väitöskirjan yhteenveto-osa on saavutettava application/pdf fulltext eng Helsingin yliopisto Helsingfors universitet University of Helsinki Helsinki Finland Dissertationes Universitatis Helsingiensis 978-952-84-0808-6 2954-2898 2954-2952 108/2025 This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited. Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty. Publikationen är skyddad av upphovsrätten. Den får läsas och skrivas ut för personligt bruk. Användning i kommersiellt syfte är förbjuden. hammaslääketiede Doctoral Programme in Oral Sciences Suun terveystieteen tohtoriohjelma Doktorandprogrammet i oral hälsovetenskap 313 Hammaslääketieteet 313 Odontologi 313 Dentistry Metabolomics in endotoxemia and oral infections Artikkeliväitöskirja Doctoral dissertation (article-based) Artikelavhandling G5 Artikkeliväitöskirja doctoralThesis open.access