2026-09-18T18:57:13Zhttps://helda.helsinki.fi/server/oai/request

oai:helda.helsinki.fi:10138/6268612026-04-16T11:01:31Zcom_10138_565904com_10138_1com_10138_18060com_10138_17738col_10138_603401col_10138_18068

Brandt, Eveliina Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta Helsingfors universitet, medicinska fakulteten University of Helsinki, Faculty of Medicine Helsinki University Hospital, Department of Dermatology and Allergology Gostynski, Antoni Hannula-Jouppi, Katariina Kettunen, Kaisa 2026-01-27T16:21:15Z 2026-01-27T16:21:15Z 2026-02-27 978-952-84-2038-5 http://hdl.handle.net/10138/626861 URN:ISBN:978-952-84-2038-5 Palmoplantar epidermal differentiation disorders (pEDDs) are a heterogeneous group of rare inherited skin diseases characterized by abnormal thickening of the epidermis on the palms and soles. In addition to cutaneous involvement, some pEDDs present with extracutaneous features such as cardiomyopathy. Although recent advances in gene technologies have improved the understanding of the molecular basis of pEDDs, the genetic diagnosis remains unresolved in a subset of patients, and genotype-phenotype relationships are not yet fully defined. The aim of this thesis was to elucidate the genetic background and genotype-phenotype correlations in pEDDs through detailed clinical and molecular characterization of patients with heterozygous pathogenic (P) or likely pathogenic (LP) variants or variants of uncertain significance (VUS) in desmoplakin (DSP) as well as those with SERPIN-associated disorders (SERPINA12- and SERPINB8-pEDDs). In the first two studies, cardiocutaneous phenotypes associated with heterozygous DSP variants were analyzed in 72 individuals carrying a total of 18 distinct DSP variants including 11 P or LP variants and seven VUS. Palmoplantar keratoderma was present in over 90% of the patients with heterozygous DSP variants. It was identified as a distinct form of focal keratoderma characterized by thickened skin around the heel rims, outer edges of the soles, and first toes. This childhood-onset DSP-pEDD, with a median onset age of 14 years old, was demonstrated to serve as a red flag for cardiomyopathy, which was typically diagnosed three decades later with a median age at cardiomyopathy diagnosis of 45 years old. Nearly half (45%) of the patients with heterozygous DSP variants fulfilled the diagnostic criteria for cardiomyopathy, 43% experienced arrhythmias including life-threatening ventricular arrhythmias, 24% had myocarditis-like inflammatory episodes, and 13% suffered cardiac arrest requiring resuscitation, which was sometimes the first clinical manifestation of cardiac disease. The subsequent studies focused on autosomal recessive SERPIN-associated pEDDs caused by loss-of-function (LoF) variants in SERPINA12 and SERPINB8. Three patients with biallelic SERPINA12 variants and four siblings with a homozygous SERPINB8 variant were identified that expanded the number of reported individuals to 11 and 10, respectively. LoF variants in both SERPINA12 and SERPINB8 were identified to cause early-onset pEDD. SERPINA12-pEDDs presented with diffuse palmoplantar keratoderma with transgradiens similar to the phenotype in the well-known SERPINB7-pEDD, while the SERPINB8-pEDD phenotype was characterized by palmoplantar peeling, which was often accompanied by diffuse or focal palmoplantar keratoderma. Palmoplantar hyperhidrosis and aquagenic whitening were common across all SERPIN-pEDDs, whereas thickened skin on the knuckles and malleoli, acral blistering, and cheilitis were unique to SERPINB8-pEDD. These SERPIN-associated disorders share a common pathophysiology involving protease overactivity and a disrupted proteolytic network, which underlies their overlapping clinical manifestations and represents a potential target for emerging therapies. Recognition of palmoplantar keratoderma as a potential early sign of DSP cardiomyopathy is crucial, as sudden cardiac death may occur as the initial cardiac event. The childhood-onset focal keratoderma on heel rims, outer edges of the soles, and first toes should alert clinicians to suspect the possibility of DSP-pEDD with underlying arrhythmogenic cardiomyopathy. The findings of this thesis emphasize the importance of early genetic testing in pEDD for accurate diagnosis, patient counselling, and implementation of appropriate surveillance and emerging pathogenesis-targeting therapies. Kämmenten ja jalkapohjien perinnölliset ihosairaudet ovat harvinaisia sairauksia, joille on tyypillistä ihon poikkeava paksuuntuminen. Näitä sairauksia kutsutaan kämmenten ja jalkapohjien epidermiksen erilaistumishäiriöksi (engl. palmoplantar epidermal differentiation disorders). Joissakin tapauksissa iho-oireisiin voi liittyä myös muiden elinten sairauksia, kuten perinnöllinen sydänlihassairaus eli kardiomyopatia. Kaikkien näiden sairauksien perinnöllistä syytä tai niihin liittyviä terveysongelmia ei vielä täysin tunneta. Väitöskirjassa tutkittiin näiden ihosairauksien perinnöllistä taustaa ja sitä, miten perimän muutokset liittyvät sairauden oireisiin. Tutkimus keskittyi erityisesti desmoplakiinigeeniin (DSP) sekä kahteen serpiinigeeniin (SERPINA12 ja SERPINB8). Tutkimuksessa havaittiin, että vallitsevasti periytyvät DSP-geenin muutokset aiheuttavat kämmenten ja jalkapohjien ihon paksuuntumista lapsuudesta alkaen. Iho-oireet esiintyivät erityisesti kantapäiden, jalkapohjien ja isovarpaiden reunoilla ja alkoivat keskimäärin 14 vuoden iässä. Ne osoittautuivat tärkeäksi varhaiseksi varoitusmerkiksi myöhemmin kehittyvälle sydänlihassairaudelle. Lähes puolella potilaista todettiin kardiomyopatia aikuisiällä, keskimäärin 45 vuoden iässä, eli tyypillisesti noin kolme vuosikymmentä iho-oireiden puhkeamisen jälkeen. Osalla potilaista esiintyi myös sydämen rytmihäiriöitä ja sydänlihastulehduksen kaltaisia oireita, ja joissakin tapauksissa vakava sydäntapahtuma oli sydänsairauden ensimmäinen ilmentymä. Lisäksi tutkimuksessa tarkasteltiin harvinaisia peittyvästi periytyviä serpiinigeeneihin liittyviä ihosairauksia. Sekä SERPINA12- että SERPINB8-geeniin liittyvät sairaudet alkoivat varhaislapsuudessa ja aiheuttivat kämmenten ja jalkapohjien ihon paksuuntumista sekä erityisesti SERPINB8-geeniin liittyen ihon kuoriutumista. Näiden sairauksien oirekuva muistutti paremmin tunnettua SERPINB7-geeniin liittyvää sairautta, ja niihin liittyi myös muun muassa kämmenten ja jalkapohjien liikahikoilua sekä ihon vaalenemista vedessä. Väitöskirjatutkimuksen tulokset korostavat, että lapsuudessa alkavan kämmenten ja jalkapohjien ihon paksuuntumisen tunnistaminen on tärkeää, sillä se voi olla merkki perinnöllisestä sydänlihassairaudesta, joka voi pahimmillaan ilmetä sydänperäisenä äkkikuolemana. Varhainen geenitestaus mahdollistaa tarkan diagnoosin asettamisen, asianmukaisen seurannan ja tulevaisuudessa myös täsmähoitojen tarjoamisen hoitomuotojen kehittyessä. unknown accessibility ei tietoa saavutettavuudesta okänd tillgänglighet application/pdf fulltext eng Helsingin yliopisto Helsingfors universitet University of Helsinki Dissertationes Universitatis Helsingiensis 978-952-84-2039-2 2954-2898 2954-2952 85/2026 Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty. This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited. Publikationen är skyddad av upphovsrätten. Den får läsas och skrivas ut för personligt bruk. Användning i kommersiellt syfte är förbjuden. lääketiede Doctoral Programme in Clinical Research Kliininen tohtoriohjelma Doktorandprogrammet i klinisk forskning 3121 Yleislääketiede, sisätaudit ja muut kliiniset lääketieteet 3121 Allmänmedicin, inre medicin och annan klinisk medicin 3121 General medicine, internal medicine and other clinical medicine Genetic Background and Genotype-Phenotype Correlations in Palmoplantar Epidermal Differentiation Disorders Artikkeliväitöskirja Doctoral dissertation (article-based) Artikelavhandling G5 Artikkeliväitöskirja doctoralThesis open.access