Saez Garcia, Marta2024-05-232024-05-232024-06-03978-951-51-9835-8http://hdl.handle.net/10138/575859Chloride is an abundant anion with many important physiological functions. In the brain, it has been shown to intervene with many neuronal plasticity processes such as proliferation, migration, and synaptic plasticity. Despite the evidence highlighting the importance of chloride in all neuronal plasticity mechanisms, a unifying hypothesis describing the role of chloride homeostasis in neuronal plasticity is still missing. This dissertation explores the function of chloride and its two cotransporters KCC2 and NKCC1 in a variety of plasticity mechanisms, presenting novel hypothesis, and aiming to achieve a new concerted view of the role of chloride homeostasis in brain plasticity. It includes four original studies, named by chronological order of publication as Paper I, II, III and IV. Due to the variety of mechanisms and disease models presented in this dissertation, and to allow for a more detailed analysis of each plasticity process, this thesis is unconventionally divided into four chapters. The first three chapters explore the idea that intracellular chloride concentration, KCC2 and NKCC1, are involved and/or actively orchestrate all plasticity mechanisms occurring during the life of a neuron. Chapter 1 reviews and discusses the role of NKCC1 and intracellular chloride concentration in the activation, proliferation, and migration of neural progenitor cells and new-born neuroblasts. The original results of Paper III highlight the importance of chloride homeostasis for maintaining the contacts between microglia and PV interneurons after traumatic brain injury, and its importance for the proliferation of neural progenitor cells in the dentate gyrus. The results of Paper IV highlight the pivotal role of chloride homeostasis in the signaling of the Reelin glycoprotein, and its repercussions for the migration of neuroblasts after non-convulsive status epilepticus. Chapter 2 is focused on the role of KCC2 and intracellular chloride concentration in the survival of mature neurons and proposes both as novel anti-apoptotic brakes. The original results from Paper II on the importance of KCC2 downregulation during post-traumatic neuronal death in a model of ischemic stroke are presented and discussed in this chapter. Chapter 3 discusses the role of KCC2 and intracellular chloride concentration in the synaptic plasticity of inhibitory and excitatory transmission present in the mature neuron. The original results from Paper I on the role of KCC2 in the GluK2-KARs dependent alteration of dendritic spines are discussed together with the current literature on the field. The fourth and last chapter of this dissertation presents a novel hypothesis on the role of chloride homeostasis in brain plasticity. It proposes intracellular chloride concentration as the threshold for neuronal plasticity, arguing that high intracellular chloride concentration allows plasticity changes to occur and low intracellular chloride concentration ensures the permanence of those changes.Kloridi on yleinen anioni, jolla on monia tärkeitä fysiologisia tehtäviä. Aivoissa sen on osoitettu vaikuttavan moniin hermosolujen plastisuusprosesseihin, kuten proliferaatioon, migraatioon ja synaptiseen plastisuuteen. Kloridin homeostaasin roolia neuronien plastisuusmekanismeissa kuvaavaa yhdistävää hypoteesia ei vielä ole esitetty, vaikka tutkimukset korostavatkin kloridin merkitystä kaikissa näissä prosesseissa. Tässä väitöskirjassa tutkitaan kloridin ja sen kahden kotransportterin KCC2:n ja NKCC1:n toimintaa eri plastisuusmekanismeissa. Lisäksi esitetään uusi hypoteesi, jonka pyrkimyksenä on esittää uusi yhtenäinen näkemys kloridin homeostaasin roolista aivojen plastisuudessa. Väitöskirja sisältää neljä alkuperäistutkimusta (tutkimusartikkelit I, II, III ja IV), jotka on nimetty julkaisemisjärjestyksessä. Tässä väitöskirjassa esiteltyjen mekanismien ja tautimallien moninaisuuden vuoksi, sekä kunkin plastisuusprosessin yksityiskohtaisen analyysin mahdollistamiseksi tämä väitöskirja on epätavanomaisesti jaettu neljään lukuun. Kolmessa ensimmäisessä luvussa tarkastellaan ajatusta, jonka mukaan solunsisäiset kloridipitoisuudet, KCC2 ja NKCC1, ovat mukana ja/tai aktiivisesti ohjaavat kaikkia hermosolun elinkaaren aikana tapahtuvia plastisuusmekanismeja. Luvussa 1 tarkastellaan ja käsitellään NKCC1:n ja solunsisäisen kloridipitoisuuden roolia neuraalisten progenitorisolujen ja vastasyntyneiden neuroblastien aktivaatiossa, proliferaatiossa ja migraatiossa. Tutkimusartikkelin III alkuperäiset tulokset korostavat kloridihomeostaasin merkitystä mikrogliojen ja PV-interneuronien välisten kontaktien ylläpitämisessä traumaattisen aivovamman jälkeen, ja sen merkitystä neuraalisten progenitorisolujen proliferaatiolle dentate gyrusissa. Tutkimusartikkelin IV tulokset korostavat kloridihomeostaasin keskeistä roolia Reelin-glykoproteiinin signaloinnissa, ja sen vaikutuksia neuroblastien migraatioon nonkonvulsiivisen status epilepticuksen jälkeen. Luvussa 2 keskitytään KCC2:n ja solunsisäisen kloridipitoisuuden rooliin kehittyneiden hermosolujen selviytymisessä, ja molempia ehdotetaan uusiksi anti-apoptoottisiksi tekijöiksi. Tässä luvussa esitellään ja keskustellaan Tutkimusartikkelin II alkuperäisistä tuloksista, jotka koskevat KCC2:n alassääntelyn merkitystä posttraumaattisen hermosolukuoleman aikana iskeemisen aivohalvauksen mallissa. Luvussa 3 käsitellään KCC2:n ja solunsisäisen kloridipitoisuuden roolia kehittyneessä hermosolussa esiintyvän inhiboivan ja eksitatorisen transmission synaptisessa plastisuudessa. Alkuperäisiä tuloksia Tutkimusartikkelista I KCC2:n roolista dendriittisten spinojen GluK2-KAR-riippuvaisessa muutoksessa käsitellään yhdessä alan nykyisen kirjallisuuden kanssa. Väitöskirjan neljännessä ja viimeisessä luvussa esitetään uusi hypoteesi kloridihomeostaasin roolista aivojen plastisuudessa. Siinä ehdotetaan solunsisäistä kloridipitoisuutta kynnystekijäksi neuronaaliselle plastisuudelle ja argumentoidaan, että korkea solunsisäinen kloridipitoisuus mahdollistaa plastisuusmuutosten tapahtumisen, kun taas matala solunsisäinen kloridipitoisuus varmistaa näiden muutosten pysyvyyden.application/pdfengThis publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.Publikationen är skyddad av upphovsrätten. Den får läsas och skrivas ut för personligt bruk. Användning i kommersiellt syfte är förbjuden.3112 Neurotieteet3112 Neurovetenskaper3112 NeurosciencesneuroscienceURN:ISBN:978-951-51-9835-8Doctoral dissertation (article-based)fulltextDoctoral Programme Brain and MindAivot ja mieli tohtoriohjelma (B&M)Doktorandprogrammet i hjärn- och medvetandeforskning