Mustonen, Laura2022-09-092022-09-212022-09-092022-10-01http://hdl.handle.net/10138/347884Neuropathic pain (NP), i.e., pain that is caused by a lesion or a disease of the somatosensory system, affects up to 10% of the global population. Treatment is often challenging since available pharmacotherapy leads to adequate pain control in less than half of NP patients. NP can arise from various etiological backgrounds and both peripheral and central lesions to the somatosensory system can lead to NP. However, not all such lesions become painful. The current knowledge about various pathophysiological mechanisms of NP is not alone sufficient to explain why a similar nerve lesion leads to pain in one person, but not in another. Better understanding of risk factors is needed to improve prevention and treatment of NP. Moreover, since different pain mechanisms may predominate in different patients, the need to pursue mechanisms-based treatments has been recognized. Since the treatment of NP differs from other pain types, correct diagnosis is of great importance. Diagnosis requires clinical sensory examination. Also, several screening questionnaires have been developed to aid recognition. Understanding how these screening questionnaires compare to the clinical diagnostic criteria in different patient groups would improve their utilization. Perioperative peripheral nerve injuries can lead to chronic post-surgical neuropathic pain (CPSNP). Patients undergoing breast cancer (BC) surgery are especially prone to develop CPSNP (14-31%). The intercostobrachial nerve (ICBN), a sensory nerve running across the axilla, is often sectioned during breast cancer surgery, which can lead to sensory disturbances and pain. Again, not nerve injuries become painful. The aim of this PhD study was to assess risk factors and associating factors of painful nerve injury by comparing BC treated patients with painful and painless surgical injury to the ICBN. The groups were compared in terms of pain, mood, sleep, and experimental pain both preoperatively and at the follow-up four to nine years after surgery. Also, blood markers for low-grade inflammation were measured at the follow-up. Secondly, the characteristics and mechanisms of CPSNP were assessed by standardized quantitative sensory testing (QST). Thirdly, the diagnostic aspects of CPSNP after BC treatments were elucidated by comparing a screening questionnaire DN4 (Douleur Neuropathique 4) to the current clinical diagnostic criteria. The study included 402 women 402 women who had been operated on for BC in Helsinki University Hospital during 2006-2010. Of these women, 251 had surgeon-verified injury to ICBN. The patients were invited for a research visit in 2014-2016, four to nine years after the surgery. We discovered that 55% of ICBN resected patients fulfilled the criteria of “definite” CPSNP and 27% had no pain. The risk of painful nerve injury associated with preoperative pain, previous chronic pain, acute post-operative pain, and breast conserving surgery. At the follow-up, painful nerve injury associated with increased psychological burden, poorer sleep, cold pain sensitivity, and serum inflammatory markers, higher BMI, and a load of other pain conditions. Static mechanical allodynia (SMA), i.e. pain to innocuous blunt pressure, was a prevalent (84%) pain type. QST profiling of CPSNP showed loss of function in both large and small fibers accompanied by increased sensitivity to pressure pain, indicating deafferentation hyperalgesia and central sensitization as possible pain mechanisms. DN4 proved accurate in stratification of clinically diagnosed “possible” and “definite” CPSNP.Neuropaattisesta kivusta kärsii maailmanlaajuisesti arviolta jopa 10 % ihmisistä. Neuropaattinen kipu on usein vaikeaa ja haastehoitoista, sillä alle puolet potilaista saa tyydyttävän kivunlievityksen nykylääkehoidoilla. Neuropaattinen kipu tarkoittaa kipua, joka johtuu vauriosta tai sairaudesta tuntohermoradoissa. Traumaattinen tai leikkauksen aikainen hermovaurio, vyöruusu, sekä diabetekseen liittyvä ääreishermorappeuma ovat esimerkkejä tautitiloista, jotka voivat johtaa neuropaattiseen kipuun. Kaikki hermovauriot eivät kuitenkaan kipeydy. Vaikka tiedämme neuropaattisen kivun biologisista mekanismeista varsin paljon, tämä tieto ei riitä selittämään miksi sama hermovaurio kipeytyy yhdellä, mutta ei toisella. Tiedetään myös, että sama hermovaurio voi eri ihmisillä johtaa kipuun eri mekanismien kautta. Tärkeä kysymys hoidon kehittymisen kannalta onkin se, miten näitä mekanismeja voitaisiin paremmin tunnistaa. Neuropaattisen kivun hoito on erilaista kuin muun kivun ja sen vuoksi oikea diagnoosi on ensisijaisen tärkeää. Diagnoosi edellyttää perusteellista haastattelua ja ihotunnon tutkimista. Tunnistamisen helpottamiseksi on myös kehitetty seulontakyselyitä, ja olisikin tärkeää ymmärtää, miten seulontakyselyt vertautuvat kliinisiin diagnostisiin kriteereihin eri potilasryhmissä. Rintasyöpäleikatut potilaat ovat alttiita pitkäaikaiselle leikkauksenjälkeiselle kivulle ja siitä kärsii jopa 25–60 % rintasyöpäleikatuista. Neuropaattista kipua esiintyy varsin monella (14-31%). Kainalon alueella kulkeva intercostobrachialis-tuntohermo vaurioituu usein rintasyöpäleikkauksen yhteydessä, mikä voi johtaa kainalon, kyljen ja käsivarren alueen tuntohäiröihin ja kipuun. Tämäkään hermovaurio ei johda kipuun kaikilla. Tässä väitöskirjatyössä tutkittiin hermovaurion kipeytymiselle altistavia ja siihen liittyviä tekijöitä vertailemalla kivuliaita ja kivuttomia intercostobrachialis-vaurion saaneita rintasyöpäleikattuja naisia. Vertailussa tarkasteltiin mm. kipua, mielialaa, unta ja kokeellista kipuherkkyyttä sekä leikkausta edeltävästi ja seurantakäynnillä 4–9 vuotta leikkauksesta. Lisäksi seurantakäynnillä mitattiin matala-asteisen tulehduksen merkkiaineita verestä. Neuropaattisen kivun luonnetta ja mekanistista taustaa selvitettiin standardoidulla tuntokynnysmittauksella. Rintasyöpäleikkauksen jälkeisen neuropaattisen kivun diagnostiikkaa tarkennettiin vertaamalla kansainvälisesti tunnettua DN4 (Douleur Neuropathique 4) seulontakyselyä tuoreimpaan kliiniseen diagnostiseen kriteeristöön. Tutkimusaineisto koostui 402 naisesta, jotka leikattiin rintasyövän vuoksi Helsingin Yliopistollisessa Keskussairaalassa vuosina 2006–2010. Heistä 251:llä oli kirurgin varmentama intercostobrachialis-hermon vaurio. Osallistujat kutsutettiin tutkimuskäynnille 4–9 vuotta rintasyöpäleikkauksen jälkeen, vuosina 2014–2016. Todettiin, että 55 % hermovauriopotilaista täytti ”varman” neuropaattisen kivun diagnostiset kriteerit. 27 % hermovaurioista oli kivuttomia. Hermovaurion kipeytymisen riskiä lisäsivät leikkausta edeltävä kipu, muut krooniset kivut, akuutti leikkauksen jälkeinen kipu sekä säästävä rintaleikkaus. 4–9 vuoden kuluttua leikkauksesta kivulias hermovaurio yhdistyi runsaampiin masennus-, ahdistus- ja unettomuusoireisiin, muiden kehonosien kiputiloihin, korkeampaan BMI:hin, kylmäkipuherkkyyteen, sekä veren tulehdusmerkkiaineiden nousuun. Kivuliaisuus kevyelle (normaalisti kivuttomalle) paineärsykkeelle, oli erityisen yleinen hermovauriokivun tyyppi (84 %) tässä potilasryhmässä. Kipualueen tuntokynnysmittauksissa tyypillistä oli laaja-alainen tunnon alenema, lukuun ottamatta painekipua, jolle moni oli herkistynyt. Kipusignaalit vaurioituneista tuntohermoista ja keskushermoston kipuherkistyminen ovat mahdollisia selittäviä kipumekanismeja. Suomenkielinen DN4-kysely todettiin luotettavaksi erottelemaan kliinisesti diagnosoidun "varman" neuropaattisen kivun "mahdollisesta" neuropaattisesta kivusta.application/pdfengJulkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.Publikationen är skyddad av upphovsrätten. Den får läsas och skrivas ut för personligt bruk. Användning i kommersiellt syfte är förbjuden.lääketiedeURN:ISBN:978-951-51-8384-2Doctoral dissertation (article-based)