Lahelma, Mari2022-11-232022-12-062022-11-232022-12-16http://hdl.handle.net/10138/351000Background: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and the metabolic syndrome (MetS) have become major health concerns due to the global obesity epidemic. Both conditions increase the risk of atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD), and their mechanisms partially lie in dysregulated lipid metabolism. Obesity is the leading risk factor for NAFLD and the MetS, but not all obese individuals develop these metabolic abnormalities. The risk may be modulated by lifestyle factors, which also remain the cornerstone of the treatment of NAFLD, the MetS, and ASCVD. However, their role has not been fully elucidated. Aims: The present series of studies was undertaken to better understand the role of lifestyle factors and lipid metabolism in NAFLD, the MetS, and ASCVD. Specifically, we wished to determine i) whether the characterization of lifestyle factors can help identify obese patients who have advanced NAFLD with fibrosis (NAFLD-fibrosis), ii) how physical training using a weighted hula-hoop influences abdominal obesity and the associated metabolic parameters compared to walking, iii) how the lipid composition of the liver is related to the lipid composition and aggregation susceptibility of low-density lipoprotein (LDL) particles, and iv) how overfeeding different macronutrients influences the proatherogenic properties of LDL particles. Participants and methods: We cross-sectionally examined a group of 100 (Study I), and 40 (Study III) obese individuals. Fifty-five abdominally obese participants underwent a cross-over designed trial addressing different forms of physical activity (PA) (Study II), and 36 participants underwent a three-week overfeeding intervention comparing three different diets (Study IV). The participants were randomized to hula-hooping for six weeks using a 1.5 kg weighted hula-hoop followed by energy expenditure matched walking for another six weeks or vice versa (Study II), and to daily consuming an extra 1000 kilocalories from either saturated fat, unsaturated fat, or simple sugars (Study IV). Physical and biochemical parameters were measured during clinical visits (Studies I–IV), and liver histology was assessed from liver biopsies (Studies I, III). Lifestyle factors (PA, diet, sleep, fatigue, smoking) were assessed using questionnaires and face-to-face interviews, and PA was also assessed objectively using accelerometer recordings (Study I). The lipid compositions of the liver (Study III) and isolated LDL particles (Studies III–IV) were measured using ultra-high performance liquid chromatography–mass spectrometry. The aggregation susceptibility of LDL particles was measured ex vivo by inducing aggregation with human recombinant acid sphingomyelinase (Studies III–IV). The proteoglycan-binding of plasma lipoproteins and the concentrations of oxidized LDL were also measured (Study IV). Abdominal obesity was measured using dual-energy X-ray absorptiometry (Study II). Results: Low levels of self-reported moderate-to-vigorous PA, high red meat intake, low relative carbohydrate intake, and smoking independently were associated with the presence of NAFLD-fibrosis in obese participants. The characterization of these lifestyle factors, in addition to known physical, biochemical, and genetic risk factors, significantly improved the identification of patients with NAFLD-fibrosis (Study I). Weighted hula-hooping decreased abdominal fat % and lowered LDL-cholesterol in abdominally obese individuals in comparison to walking (Study II). Walking, on the other hand, decreased blood pressure and increased high-density lipoprotein (HDL)-cholesterol. The fatty acid total carbon number and double bond compositions of the triglycerides, sphingomyelins, and phosphatidylcholines in the liver were strongly associated with those in LDL particles. Hepatic dihydroceramides and ceramides correlated positively with the concentrations of the corresponding sphingomyelin species in LDL, as well as with increased LDL aggregation susceptibility (Study III). Overfeeding saturated fat increased the content of sphingolipids and saturated triglycerides in LDL as well as LDL aggregation susceptibility. Overfeeding unsaturated fat reduced the proteoglycan-binding of plasma lipoproteins, whereas no changes were observed during carbohydrate overfeeding (Study IV). Conclusions: Lifestyle factors, that is, both diet and PA, are associated with and modulate the features of NAFLD, the MetS, and ASCVD in obese individuals. Assessing these lifestyle habits helps estimate the risk of advanced NAFLD in obese patients. Weighted hula-hooping reduces abdominal obesity, and excess intake of saturated fat modifies the composition of LDL particles, increasing their aggregation susceptibility. The lipid composition of the liver and LDL particles are closely related, and patients with aggregation-susceptible LDL particles show changes in hepatic sphingolipid metabolism. In line with current treatment recommendations, the present series of studies supports the metabolic and cardiovascular benefits of PA, also in their untraditional forms, and the replacement of dietary saturated fat with unsaturated fat in cases of obesity.Lihavuuden yleistymisen seurauksena alkoholiin liittymättömästä rasvamaksataudista (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) ja metabolisesta oireyhtymästä on tullut maailmanlaajuisesti keskeisiä terveysongelmia. Nämä aineenvaihdunnalliset sairaudet lisäävät sydän- ja verisuonitautien riskiä. Vaikka lihavuus on sairauksien tärkein riskitekijä, eivät kaikki lihavat potilaat sairastu, ja tähän elintavoilla voi olla vaikutusta. Väitöskirjatutkimuksen tavoitteena oli lisätä ymmärrystä elintavoista ja rasva-aineenvaihdunnasta rasvamaksataudissa, metabolisessa oireyhtymässä ja sydän- ja verisuonitaudeissa lihavilla henkilöillä. Osatyössä I selvitimme, voidaanko elintapojen kartoittamisella auttaa tunnistamaan lihavista potilaista edennyttä rasvamaksatautia sairastavat. Rasvamaksataudin aste arvioitiin maksan koepalalla ja elintavat tutkittiin kattavasti sadalla lihavuusleikkauspotilaalla. Vähäinen fyysinen aktiivisuus, runsas punaisen lihan syönti, alhainen suhteellinen hiilihydraattien saanti ja tupakointi olivat yhteydessä edenneeseen rasvamaksatautiin. Näiden elintapojen kartoittaminen fysiologisten, biokemiallisten ja geneettisten riskitekijöiden lisäksi paransi merkitsevästi edennyttä rasvamaksatautia sairastavien potilaiden tunnistamista. Osatyössä II tarkastelimme painohulavanteen pyörityksen vaikutusta vyötärölihavuuteen ja aineenvaihdunnallisiin muuttujiin. Vaihtoasetelmaisessa tutkimuksessa 55 vyötärölihavaa tutkimushenkilöä pyöritti painohulavannetta 13 minuuttia päivittäin kuuden viikon ajan tai käveli energiankulutukseltaan vastaavan verran. Kävelyyn verrattuna painohulavanteen pyörittäminen vähensi merkitsevästi keskivartalon rasvaprosenttia ja alensi LDL-kolesterolipitoisuutta, kun taas kävely alensi systolista verenpainetta ja lisäsi HDL-kolesterolipitoisuutta. Rasva-aineenvaihdunnan muutokset ovat lisääntyneen sydän- ja verisuonitautien riskin keskeisiä mekanismeja rasvamaksataudissa. LDL-kolesterolipitoisuus on sydän- ja verisuonitautien tärkein riskitekijä, mutta myös LDL-hiukkasten ominaisuudet, kuten kokkaroitumistaipumus, vaikuttavat. Ei kuitenkaan tiedetä, ovatko maksan ja LDL-hiukkasten rasvakoostumus ja ominaisuudet yhteydessä toisiinsa, tai voidaanko jälkimmäisiin vaikuttaa erilaisilla ruokavalioilla. Näitä tutkimme osatöissä III ja IV. Maksan ja LDL-hiukkasten rasvakoostumus määritettiin massaspektrometriin yhdistetyllä korkean suorituskyvyn nestekromatografialla 40:llä tutkimushenkilöllä (osatyö III). Havaitsimme, että maksan ja LDL-hiukkasten rasvahappokoostumus oli tiiviisti yhteydessä toisiinsa, ja että maksan keramidilajit olivat yhteydessä LDL-hiukkasten sfingolipidilajien pitoisuuksiin ja lisääntyneeseen kokkaroitumisherkkyyteen. Maksan rasva-aineenvaihdunnan muutokset siis heijastuivat LDL-hiukkasten rasvakoostumukseen ja ominaisuuksiin. Osatyössä IV 36 tutkimushenkilöä satunnaistettiin syömään päivittäin ylimääräiset 1000 kilokaloria tyydyttynyttä rasvaa, tyydyttymätöntä rasvaa tai sokeria. Tyydyttyneen rasvan ylensyönti lisäsi LDL-hiukkasten sfingolipidien pitoisuutta sekä LDL-hiukkasten kokkaroitumisherkkyyttä, kun taas tyydyttymättömien rasvojen ylensyönti vähensi lipoproteiinien sitoutumista proteoglykaaneihin. Tyydyttyneen rasvan ylensyönnillä oli haitallisia vaikutuksia ja tyydyttymättömän rasvan ylensyönnillä edullisia vaikutuksia LDL-hiukkasten ominaisuuksiin. Sokerin ylensyönti ei vaikuttanut merkittävästi näihin ominaisuuksiin. Väitöskirjatutkimus osoittaa, että elintavat vaikuttavat rasvamaksataudin ja metabolisen oireyhtymän ilmiasuun sekä sydän- ja verisuonitautien riskitekijöihin lihavuudessa. Nykyisten hoitosuositusten mukaisesti tulokset tukevat fyysisen aktiivisuuden lisäämistä ja ruokavalion tyydyttyneiden rasvojen korvaamista tyydyttymättömillä rasvoilla lihavuuden hoidossa.application/pdfengJulkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.Publikationen är skyddad av upphovsrätten. Den får läsas och skrivas ut för personligt bruk. Användning i kommersiellt syfte är förbjuden.lääketiedeURN:ISBN:978-951-51-8768-0Doctoral dissertation (article-based)