Deuterium labelling and rearrangement studies of lignans

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-0049-8
Title: Deuterium labelling and rearrangement studies of lignans
Author: Pohjoispää, Monika
Other contributor: Helsingin yliopisto, matemaattis-luonnontieteellinen tiedekunta, kemian laitos
Helsingfors universitet, matematisk-naturvetenskapliga fakulteten, kemiska institutionen
University of Helsinki, Faculty of Science, Department of Chemistry, Laboratory of Organic Chemistry
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2014-09-12
Language: en
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-0049-8
http://hdl.handle.net/10138/135784
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Lignans are naturally occurring compounds, polyphenolic secondary plant and mammalian metabolites. Due to their ubiquitous presence and biological activity, lignans have attracted the interest of scientists from different areas, like nutrition scientists, pharmaceutical researchers and synthetic chemists. The research is very active, and the number of lignan related publications has proliferated. Lignans vary widely in the structure, and the present work focuses mainly on the (hydroxy)lignano-­9,9’­‐lactones, their rearranged products, and 9,9’-­epoxylignanes. The literature review introduces the stereochemistry and assignment of the absolute configuration of these lignans. In addition, stable isotope labelling of lignans is reviewed. The experimental part is focused on deuteration of lignans and rearrangement and stereochemistry studies. The deuteration reaction utilising acidic H/D exchange within the lignan skeleton was investigated. The relative reactivity of various aromatic sites, the stability of deuterium labels and the isotopic purity of the labelled compounds were examined. Experimental observations and results were compared to computational studies. Several stable, isotopically pure polydeuterated lignano-­9,9’-lactones and 9,9’-­epoxylignanes were synthesised. Alongside the deuteration experiments unexpected reactivity in eletrophilic aromatic deuteration of methylenedioxy substituted compounds was observed and further studied. In addition to deuteration, the stereochemistry of certain rearranged lignanolactones was a central subject of this study. Our findings allowed to clarify some mechanistical aspects of the rearrangement reactions of 7’-­hydroxylignano-­9,9’-­lactones and revise certain disputable structural data in the literature. Furthermore, the X-­ray structures of 7’-hydroxylignano-­9,9’-­lactones and rearranged 9’-hydroxylignano-­9,7’-­lactones were obtained for the first time.Kuitupitoinen ja vähärasvainen ruokavalio on useissa tutkimuksissa yhdistetty erilaisten sairauksien, kuten sydän- ja verisuonitautien, ennaltaehkäisyyn ja esim. matalaan hormonaalisten syöpien riskiin. Yhtenä mahdollisena suojaavana tekijänä pidetään kasvikuitujen sisältämiä lignaaneja. Lignaanit ovat fenolisia, biologisesti aktiivisia yhdisteitä, joita on laajalti kasvikunnassa. Niitä on kasvien kaikissa osissa, ja niiden tehtävänä on suojata kasveja taudeilta ja tuholaisilta. Suomalaisessa ruokavaliossa tärkeitä lignaanien lähteitä ovat täysjyväviljat, erityisesti ruis, mutta myös marjat, hedelmät ja vihannekset sekä kahvi ja tee. Suolistobakteerit muokkaavat ravinnosta saatuja kasvilignaaneja nisäkäslignaaneiksi, joista enterolaktoni on eniten tutkittu. Nisäkäslignaanien rakenne muistuttaa naishormonien eli estrogeenien rakennetta, joten ne voivat sitoutua elimistön estrogeenireseptoreihin. Lignaaneilla on lukuisia mahdollisia runkorakenteita, joista tässä työssä keskitytään tiettyihin lignanolaktoni- ja tetrahydrofuraanirakenteisiin. Kirjallisuuskatsauksessa käsitellään näiden lignaanien kolmeulotteista rakennetta (stereokemia) ja absoluuttisen avaruusrakenteen selvittämistä sekä lignaanien leimaamista pysyvillä hiilen, hapen ja vedyn isotoopeilla. Väitöskirjatyön kokeellinen osuus keskittyy lignaanien deuterointiin sekä 7' -hydroksilignanolaktonien toisiintumisreaktioiden ja -tuotteiden avaruusrakenteen selvittämiseen. Lignaanien pitoisuudet kasveissa ja elimistössä ovat hyvin pieniä, joten lignaanien määrittäminen vaatii menetelmiltä herkkyyttä ja hyvää erotuskykyä. Lignaanien analyyttiseen tutkimukseen käytetyt menetelmät perustuvat kaasu- tai nestekromatografiaan ja massaspektrometriaan. Näitä menetelmiä ja niiden kehittämistä varten tarvitaan leimattuja malliaineita käytettäväksi sisäisinä standardeina. Väitöskirjatyössä syntetisoitiin ja leimattiin erilaisia lignaaneja deuteriumilla, vedyn toisella pysyvällä isotoopilla. Deuterointireaktiot tehtiin happamissa oloissa, joissa lignaanirungon tietyt aromaattisen renkaan vetyatomit vaihdettiin deuteriumeiksi. Ioniliuottimen käytön keraliuottimena huomattiin lyhentävän reaktioaikoja merkittävästi. Tutkimuksessa mm. vertailtiin eri aromaattisten asemien suhteellisia reaktiivisuuksia ja tarkasteltiin deuteriumleimojen pysyvyyttä. Havaintoja myös verrattiin tietokonemallituksiin. Tutkimuksessa syntetisoitiin useita pysyviä, isotooppisesti puhtaita deuteriumleimattuja lignaaneja. Lisäksi tutkittiin metyleenidioksisubstituoitujen yhdisteiden poikkeuksellista reaktiivisuutta. Toinen tärkeä osa-alue oli emäksisissä olosuhteissa tapahtuvan lignanolaktonien toisiintumisen tarkastelu. 7' -hydroksilignanolaktonien toisiintumismekanismien sekä toisiintumistuotteiden avaruusrakenteen tutkiminen mahdollisti kirjallisuudessa esitettyjen ristiriitaisuuksien selvittämisen, ja lisäksi röntgendiffraktiomääritysten avulla eräiden hydroksilignanolaktonien absoluuttinen avaruusrakenne voitiin osoittaa varmuudella ensimmäistä kertaa. Avaruusrakenne vaikuttaa yhdisteen biologisiin ominaisuuksiin, joten oikean rakenteen tunteminen on ensiarvoisen tärkeää esim. lääkeainetutkimukselle. Väitöskirjatutkimuksen tulokset syventävät ja tuovat uutta tietoa näiden luonnonaineiden rakenteista ja reaktiivisuudesta.
Subject: orgaaninen kemia
Rights: Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
deuteriu.pdf 7.468Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record