AMIGO and its friends in developing and adult brain

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:ISBN 978-951-51-0335-2
Title: AMIGO and its friends in developing and adult brain
Author: Kuja-Panula, Juha
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Biological and Environmental Sciences, Department of Biosciences, genetics
Neuroscience center
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2014-11-14
Belongs to series: Dissertationes Scholae Doctoralis Ad Sanitatem Investigandam Universitatis Helsinkiensis - URN:ISSN:2342-317X
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:ISBN 978-951-51-0335-2
http://hdl.handle.net/10138/136159
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: The purpose for this PhD research is to find a novel gene induced by neurite outgrowth on amphoterin substrate. The finding was a gene that codes type-I transmembrane protein with six leucine-rich repeat (LRR) motifs and one immunoglobulin domain followed by a short cytoplasmic tail. We named this gene as amphoterin-induced gene and ORF (Amigo). Further characterization of AMIGO protein revealed that AMIGO itself is a neurite outgrowth promoting factor and it is also required for the fasciculation of neurites both in vitro and in vivo. The mode of these functions was shown to be homophilic, which puts AMIGO in a group of homophilic cell adhesion molecules. We crystallized the extracellular domain of AMIGO to elucidate the mechanism for its functions. AMIGO crystallized as a homophilic dimer where the concave face of the LRR domain was the interface for dimerization. The isolation of Amigo allowed us to characterize two other homologous genes called Amigo2 and Amigo3 and together they form the novel Amigo gene family. AMIGO protein was found to be an auxiliary subunit of the voltage-gated potassium channel Kv2.1 in adult animals. AMIGO mediates the regulation of the voltage-gating properties of Kv2.1. This AMIGO/Kv2.1 interaction was also studied at the whole animal level by using Amigo knockout mice whereby the lack of Amigo changed voltage-gated potassium currents and resulted in behavioral problems related to human schizophrenia. All these findings suggest that AMIGO has two separate roles in the central nervous system (CNS). First, AMIGO is a homophilic adhesion molecule that supports neurite outgrowth and fasciculation of the neurites during development. Second, the AMIGO regulates the properties of the voltage-gated potassium channel Kv2.1 in the mature CNS.Väitöskirjatutkimuksen tarkoitus oli löytää uusi aivospesifinen geeni, joka ilmentyy neuriittien ulokekasvun aikana amphoteriini alustalla. Löytönä näistä kokeista oli ennen julkaisematon geeni joka koodaa tyypin I solukalvoproteiinia. Löydetty proteiini muodostuu solunulkoisista leusiinirikkaasta toistoalueesta sekä immunoglobuliini -domeenista sekä lyhyestä solunsisäisestä osasta. Geeni nimettiin toimestamme Amigoksi (amphoterin-induced gene and ORF). AMIGO proteiini osoittautui tutkimuksissamme neuriittien ulokekasvua lisääväksi tekijäksi ja sen todettiin olevan osallisena neuriittien kimppuuntumisessa sekä soluviljelyssä että eläinmalleissa. AMIGO osoittautui kokeissamme olevan homofiilinen solujen adheesiomolekyyli yksilönkehityksen aikana. Tämä homofiilinen sitoutuminen ilmeni myös tekemissämme rakennetutkimuksissa. AMIGO kiteytettiin sen tarkemman rakenteen selvittämiseksi, jolloin paljastui, että AMIGO muodostaa dimeerin leusiinirikkaan toistoalueen kautta. Amigo geenin löytäminen mahdollisti myös kahden sukulaismolekyylin tunnistamisen sekvenssitietokannoista. Nämä kaksi muuta geeniä nimettiin Amigo2:ksi ja Amigo3:ksi ja yhdessä nämä kolme geeniä muodostavat uuden Amigo geeniperheen. Aikuisessa eläimessä AMIGO osoittautui olevan osa jänniteohjattua kaliumkanavaa Kv2.1. Tässä roolissa AMIGO säätää Kv2.1 -kanavan jänniteohjausta. AMIGOn ja Kv2.1:den välistä kanssakäymistä tutkittiin myös eläintasolla analysoimalla tekemäämme Amigo poistogeenistä hiirtä. Amigon poistaminen hiirestä sai aikaa muutoksia jänniteohjatuissa kaliumvirroissa sekä käyttäytymishäiriöitä, jotka muistuttavat ihmisen vastaavia skitsofreniassa. Tutkimustuloksemme viittaavat että AMIGOlla on kaksijakoinen rooli keskushermostossa. Kehityksen aikana AMIGO osallistuu neuriittien kasvuun ja kimppuuntumiseen homofiilisenä soluadheesiomolekyylinä. Puolestaan aikuisessa keskushermostossa AMIGO toimii jänniteohjatun Kv2.1 kaliumkanavan säätelijänä.
Subject: neurotiede
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
amigoand.pdf 917.9Kb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record