Distribution of melanin binding drugs : a kinetic study with pigmented and albino rats using SPECT/CT imaging method

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:NBN:fi-fe201801151280
Title: Distribution of melanin binding drugs : a kinetic study with pigmented and albino rats using SPECT/CT imaging method
Author: Nurmi, Satu
Other contributor: Helsingin yliopisto, Farmasian tiedekunta
University of Helsinki, Faculty of Pharmacy
Helsingfors universitet, Farmaceutiska fakulteten
Publisher: Helsingfors universitet
Date: 2014
Language: eng
URI: http://urn.fi/URN:NBN:fi-fe201801151280
http://hdl.handle.net/10138/144492
Thesis level: master's thesis
Discipline: Biofarmaci
Biopharmacy
Biofarmasia
Abstract: Many drugs are known to bind to melanin, a complex pigment polymer found in several human tissues. Melanin can act as a natural depot by prolonging the effect of the drug and reducing its toxicity. Since it is highly concentrated in the posterior part of the eye, pigment targeted long-acting drug delivery systems are proposed as an option in ocular diseases. In systemic drug delivery, pigment targeted drugs can potentially distribute to any melanin containing tissue. Therefore, the literature review of the thesis concentrates on the characteristics of melanin and melanosomes, drug binding property and melanin distribution in humans and other species. The main objective of the exploratory part was to determine if melanin binding can be studied with SPECT/CT (single photon emission computed tomography / computed tomography) imaging method. Two different melanin binding drugs, chloroquine and nadolol, were selected and labeled with iodine and radioactive iodine (123I). Equilibrium melanin binding of iodinated and non-iodinated drugs was studied in vitro in order to find out if iodination affects to the binding. Melanin binding was studied in vitro also with non-binding reference salicylic acid, I2-salicylic acid and salbutamol. Finally, melanin binding of 123I-choloroquine and 123I-nadolol was studied with SPECT/CT (NanoSPECT/CT, Bioscan Inc., USA) by comparing distribution kinetics between pigmented and albino rat. Drugs were administered intravenously to the tail vena and the distribution was followed in several time points, up to 24 h. Based on in vitro study, iodination increases melanin binding of hydrophilic drugs, nadolol and salicylic acid, significantly. In vivo study showed clear accumulation of 123I-chloroquine in the posterior eye of pigmented rats whereas it was absent from albino rat. Interestingly, 123I-nadolol accumulated in to the nasal cavity of pigmented rats. Aromatic iodination changes electronegative properties of compounds and raises their logP (octanol/water partition coefficient) value affecting to the melanin binding positively. Therefore the effect of the radiotracer to the physicochemical properties of the compound and melanin binding should be determined in vitro. This study showed that SPECT/CT imaging method can be used to study melanin binding in vivo. Because the method is semi-quantitative, also a quantitative method should be incorporated to the study in order to have more powerful data. Additional studies are required for statistical analysis.Useat lääkeaineet sitoutuvat melaniiniin, kemialliselta rakenteeltaan monimutkaiseen pigmenttiin, jota löytyy ihmisen monista kudoksista. Melaniini voi toimia luonnollisena varastona lääkeaineille pidentäen niiden vaikutusaikaa ja vähentäen toksisuutta. Koska sitä löytyy erityisesti silmän takaosasta, jonne lääkeaineiden vieminen on hyvin haastavaa, pigmenttiin kohdennettua lääkemuotoa on esitetty silmälääketieteen uudeksi vaihtoehdoksi. Mikäli pigmenttiin kohdennettu lääke annetaan systeemisesti, on mahdollista, että se jakautuu myös epätoivottuihin melaniinia sisältäviin kudoksiin. Tämän tutkimuksen kirjallisuusosa käsittelee melaniinin ja melanosomien ominaisuuksia, lääkeaineiden sitomista sekä melaniinin jakautumista ihmisessä ja muissa lajeissa. Kokeellisen tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, voiko melaniinisitoutumista tutkia SPECT/CTkuvantamismenetelmällä (single photon emission computed tomography / computed tomography). Tutkimukseen valittiin kaksi erilaista melaniiniin sitoutuvaa lääkeainetta, klorokiini ja nadolol, jotka leimattiin jodilla ja radioaktiivisella jodilla (123I). Lääkeaineiden melaniinisitoutuminen tasapainotilassa tutkittiin in vitro pigmenttisitoutumisen varmistamiseksi sekä mahdollisten jodioimisen aiheuttamien muutosten selvittämiseksi. Tämä tutkimus tehtiin myös sitoutumisen negatiiviselle kontrollille salisyylihapolle, I2-salisyylihapolle ja salbutamolille. 123I-klorokiinin ja 123I-nadololin sitoutuminen melaniiniin tutkittiin SPECT/CT:lla (NanoSPECT/CT, Bioscan Inc., USA) vertaamalla niiden jakautumisen kinetiikka pigmentti- ja albiinorotissa. Lääkeaineet annosteltiin häntälaskimoon, jonka jälkeen niiden jakautumista seurattiin useassa eri aikapisteessä 24 tuntiin asti. In vitro tulosten mukaan jodileimaus nosti hydrofiilisten lääkeaineiden, nadololin ja salisyylihapon, melaniinisitoutumista huomattavasti. 123I-klorokiinin kertyminen silmän takaosan pigmenttiin oli selvästi nähtävissä pigmenttirotilla, kun taas albiinorotilla kertymistä ei nähty. Koska jodin liittäminen aromaattiseen renkaaseen muuttaa molekyylin elektronegatiivisia ominaisuuksia ja nostaa sen logP-arvoa (oktanoli/vesi -jakautumiskerroin), se lisää lääkeaineiden sitoutumista melaniiniin. Tämän vuoksi on tärkeää selvittää merkkiaineen mahdolliset vaikutukset yhdisteen fysikokemiallisiin ominaisuuksiin ja melaniinisitoutumiseen in vitro. Tutkimuksen mukaan SPECT/CT-kuvantamismenetelmää voidaan käyttää melaniinisitoutumisen tutkimiseen in vivo. Koska menetelmä on semikvantitatiivinen, voimakkaamman tutkimusdatan saamiseksi kvantitatiivinen menetelmä voidaan liittää tutkimukseen. Lisätutkimuksia tarvitaan tilastollista analyysia varten.
Subject: SPECT/CT
melanin distribution
melanin binding
melaniinin jakautuminen
melaniinisitoutuminen


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
Msc thesis Nurmi.pdf 1.341Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record