Lääkeaineiden silmän ja verenkierron välisen jakautumisen ennustaminen farmakokineettisellä simulaatiomallilla

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:NBN:fi-fe201801151300
Title: Lääkeaineiden silmän ja verenkierron välisen jakautumisen ennustaminen farmakokineettisellä simulaatiomallilla
Author: Soini, Esa-Matti
Other contributor: Helsingin yliopisto, Farmasian tiedekunta
University of Helsinki, Faculty of Pharmacy
Helsingfors universitet, Farmaceutiska fakulteten
Publisher: Helsingfors universitet
Date: 2015
Language: fin
URI: http://urn.fi/URN:NBN:fi-fe201801151300
http://hdl.handle.net/10138/153806
Thesis level: master's thesis
Discipline: Biofarmaci
Biopharmacy
Biofarmasia
Abstract: Posterior segment ocular diseases, such as age-related macular degeneration and diabetic retinopathy, can cause irreversible damage to the retina and visual impairments. Topical eye drop administration can be used for the treatment of anterior segment diseases, but it is not possible to get therapeutic drug concentrations in the posterior segment of the eye via topical route. Currently, intravitreal injections and implant are widely used for the treatment of posterior segment diseases. However, intravitreal administration can cause pain and discomfort, and frequent intravitreal administration can lead to, for example, retinal detachment and endophthalmitis. Therefore, safer and more patient friendly drug delivery method would be needed. After systemic administration, blood-aqueous barrier and bloodretinal barrier hinder the diffusion of drugs to the intraocular tissues. The aim of the experimental part was to develop a pharmacokinetic simulation model that could be used to predict the distribution of drugs into the eye after systemic administration. Such a model would be a very useful tool in drug development. The prediction accuracy of the model was tested with ten drugs. Concentrations in the vitreous and blood after systemic administration in rabbits has been published for these drugs. On average the prediction accuracy of the model was quite good: the simulated AUC of the drug concentration in the vitreous was 125 % and Cmax 117 % of the measured reference value. However, there was a significant amount of variation in the results. The lowest simulated AUC was 15 % and the highest simulated AUC was 403 % of the measured reference value. Therefore, the model is not yet realiable enough to be used as a tool in drug development. It might be possible to increase the prediction accuracy of the model by incorporating active transport into it and by using 2-compartment model to simulate systemic pharmacokinetics.Silmän takaosan sairaudet, kuten silmänpohjan ikärappeuma ja diabeettinen retinopatia ovat vakavia verkkokalvoa vaurioittavia sairauksia, jotka voivat johtaa näkövaurioihin ja sokeutumiseen. Silmän etuosan sairauksia voidaan hoitaa silmän pinnalle annosteltavilla silmätipoilla, mutta silmän takaosan kudoksiin niiden avulla ei ole mahdollista saada riittävän suuria lääkeainepitoisuuksia. Tällä hetkellä silmän takaosan sairauksien lääkehoidossa käytetäänkin pääasiassa lasiaisen sisäisiä injektioita ja implantteja. Intravitreaaliseen annosteluun liittyy kuitenkin huomattavia riskejä, kuten verkkokalvon irtauma ja endoftalmiitti, minkä lisäksi toimenpide on potilaalle epämiellyttävä. Turvallisemmalle ja potilasystävällisemmälle annosmuodolle olisi siis tarvetta. Systeemisen annon jälkeen veriverkkokalvoeste ja veri-kammioneste-este rajoittavat lääkeaineiden pääsyä verenkierrosta silmän sisäosiin. Erikoistyön tavoitteena oli rakentaa farmakokineettinen simulaatiomalli, jolla ennustetaan silmäsairauksien hoidossa käytettävien lääkeaineiden jakautumista silmään systeemisen annon jälkeen. Tällainen malli olisi erittäin hyödyllinen lääkekehityksen apuvälineenä ennustamaan uusien tutkittavien lääkeaineiden farmakokinetikkaa ja jakautumista silmään systeemisestä verenkierrosta. Mallin ennustekykyä testattiin kymmenellä lääkeaineella, joille on julkaistu pitoisuudet lasiaisessa ja verenkierrossa kaneilla systeemisen annon jälkeen. Keskimäärin simulaatiomallin ennustetarkkuus oli varsin hyvä, sillä simuloitu lasiaisen lääkeainepitoisuuden AUC oli 125 % mitatusta ja Cmax 117 % mitatusta. Mallin ennustetarkkuudessa oli kuitenkin huomattavaa vaihtelua lääkeaineiden välillä, sillä pienimmillään mallin ennustama silmän AUC oli 15 % vertailuarvosta ja suurimmillaan 403 %. Tällaisenaan malli ei siis ole riittävän hyvä käytettäväksi lääkekehityksen apuvälineenä. Simulaatiomallin toimivuutta voisi olla mahdollista parantaa lisäämällä siihen aktiivisen kuljetuksen vaikutus ja käyttämällä 2-tilamallia systeemikinetiikan mallinnuksessa.
Subject: pharmacokinetic simulation model
eye
blood-retinal barrier
farmakokineettinen simulaatiomalli
silmä
veri-verkkokalvoeste


Files in this item

Files Size Format View

There are no files associated with this item.

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record