Efficacy and safety of oncolytic vaccinia virus and Semliki Forest virus in the treatment of canine and feline malignant tumours

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-1389-4
Title: Efficacy and safety of oncolytic vaccinia virus and Semliki Forest virus in the treatment of canine and feline malignant tumours
Author: Autio, Karoliina
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Veterinary Medicine, Hevos- ja pieneläinlääketieteenosasto
University of Helsinki, Haartman Institute, Department of Pathology and Transplantation laboratory, Cancer Gene Therapy Group
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Belongs to series: E-thesis / Helsingin yliopisto - URN:ISSN:2342-317X
Abstract: Cancer is one of the most common reasons for death in dogs, cats and humans. New therapeutic modalities are necessary to improve disease outcome. One promising approach is oncolytic virotherapy. Until now, the only oncolytic virus evaluated in a clinical trial in veterinary medicine has been canine oncolytic adenovirus, but a clinical trial has been started with oncolytic vaccinia virus (VV) in pet dogs. In cats, oncolytic viruses have not been evaluated in clinical settings. Tumour treatment in dogs and cats could also serve as a model for human cancer therapy. The purpose of the thesis was to evaluate preclinically whether genetically modified oncolytic VV and Semliki Forest virus (SFV) could offer a new treatment modality for dogs and cats. Oncolytic VV was rendered tumour selective by a dual ablation of vaccinia growth factor and thymidine kinase, making it more cancer-specific than previously used VVs in veterinary research. To further increase the efficacy of the VV, an immunostimulatory gene, CD40L, was added to the virus backbone. Avirulent SFV A7(74) has a natural trophism for cancer cells and was not genetically manipulated. Both viruses infected and killed tested cancer cell lines, and VV also infected most of the primary surgical tumour tissues tested. In the nude mouse xenograft model, double deleted VV (vvdd) significantly reduced tumour growth. Interestingly, when in intact monolayers, SCCF1 cells were not killed by VV, but secreted infectious, morphologically abnormal virions. One dog experienced a possible seizure after VV administration, but no other serious adverse events occurred. Vaccinia DNA declined quickly in the blood after virus administration, but was still detectable one week later by qPCR. Only samples taken directly after the VV infusion contained infectious virus, which was not found in any other blood, saliva, urine or faecal samples. Necropsies did not reveal any pathological changes associated with virus administrations. In conclusion, our results show that oncolytic VV and SFV can infect and kill tested canine cancer cell lines, and that VV has antitumoral activity in the mouse xenograft model and it can infect fresh tumour biopsies. In addition, intravenous administration of the viruses did not induce life-threatening adverse events in healthy dogs. These agents thus warrant further evaluation in veterinary medicine.Syöpä on yksi yleisimmistä koirien, kissojen ja ihmisten kuolinsyistä, minkä vuoksi uusia hoitomuotoja tarvitaan parantamaan hoitotuloksia. Onkolyyttiset virukset ovat yksi lupaava syövän hoitomuoto. Eläinlääketieteessä ainoastaan onkolyyttistä koirien adenovirusta on käytetty koirien syövän hoidossa, mutta kliininen hoitokoe on meneillään myös onkolyyttisellä vaccinia viruksella. Kissojen syöpien hoidossa ei ole vielä käytetty onkolyyttisiä viruksia. Koirien ja kissojen kasvaimet voivat toimia myös mallina ihmisten syöpien hoitoon. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida prekliinisesti geneettisesti muunnellun onkolyyttisen vaccinia viruksen ja Semliki Forest viruksen (SFV) tehoa koirien ja kissojen syöpien hoidossa. Tutkimuksessa käytettävästä vaccinia viruksesta oli poistettu vaccinian kasvutekijä- ja tymidiinikinaasigeeni, jolloin virus on syöpäspesifisempi kuin aikaisemmat eläinlääketieteellisissä tutkimuksissa käytetyt vaccinia virukset. Lisäksi vaccinia virukseen on lisätty immuunipuolutusta parantava CD40L-geeni. Avirulentti SFV A7/(74) puolestaan hakeutuu luonnostaan kasvainkudokseen ja lisääntyy siellä. Sekä vaccinia virus että SFV kykenivät tappamaan syöpäsoluja. Vaccinia virus infektoi useimmat koirien kasvainkudokset sekä hidasti merkittävästi hiirille aiheutettujen syöpien kasvua. Vaccinia viruksen lisääntyminen kissan levyepiteelikarsinoomasoluissa oli poikkevaa, koska syntyneet virukset olivat rakenteeltaan epänormaaleja, mutta kuitenkin tartuntakykyisiä. Virusten antaminen ei aiheuttanut merkittäviä haittavaikutuksia koirille, mutta yhdellä koiralla epäiltiin vaccinia viruksen aiheuttamaan epileptistyyppistä kohtausta. Vaccinia viruksen DNA:n määrä laski nopeasti veressä infuusion jälkeen, mutta DNA:ta todettiin veressä vielä viikon päästä. Tartuntaykyistä vaccinia virusta todettiin ainoastaan verinäytteissä, jotka kerättiin välittömästi virusinfuusion jälkeen. Virtsa, sylki- ja ulostenäytteissä viruksia ei todettu. Tutkimustulostemme perusteella onkolyttinen vaccinia virus ja SFV infektoivat ja tappoivat testattuja koiran kasvainsolulinjoja ja lisäksi vaccinia virus hidasti syövän kasvua hiirimallissa ja infektoi potilaskoirista kerättyjä kasvaimia. Kumpikaan virus ei aiheuttanut henkeäuhkaavia haittavaikutuksia terveillä koirilla. Löydöstemme perusteella kumpaakin virusta kannattaa tutkia lisää koirien syöpien hoidossa.
URI: URN:ISBN:978-951-51-1389-4
http://hdl.handle.net/10138/155698
Date: 2015-08-28
Subject: eläinlääketiede
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
efficacy.pdf 2.155Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record