Studies on peripheral nervous system development and function in mice lacking the neurturin receptor GFRα2

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-1406-8
Title: Studies on peripheral nervous system development and function in mice lacking the neurturin receptor GFRα2
Author: Kupari, Jussi
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Biomedicine, anatomia
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Belongs to series: URN:ISSN:2342-317X
Abstract: The Glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) family ligands, which include GDNF, neurturin (NRTN), persephin (PSPN) and artemin (ARTN), signal through a glycosyl phosphatidyl inositol (GPI)-linked cognate-receptor (GFRα1-4) and the transmembrane receptor tyrosine kinase receptor RET. The members of the GDNF family play a particularly important role in the development of the peripheral nervous system (PNS). In the autonomic nervous system, GDNF and NRTN regulate important steps in the development of the enteric and parasympathetic nervous systems from migration and proliferation to soma size and target innervation, whereas ARTN takes part in the early phases of sympathetic nervous system development. In the sensory system, GFRα2 ¬ the co-receptor of NRTN has been shown to mediate trophic signaling for nonpeptidergic nociceptive neurons, and is also required for their innervation of the glabrous epidermis. However, several aspects of the role of GFRα2-signaling in normal PNS development and function remain poorly understood. Therefore, the aims of this study were to elucidate (1) the role of GFRα2-signaling in the development of parasympathetic neurons; (2) the role of GFRα2-signaling in two classes of somatosensory mechanoreceptor neurons and their target innervation; and (3) the role of GFRα2-signaling in the cholinergic innervation of the gastric mucosa and the role of this innervation in gastric secretion. We discovered that programmed cell death (PCD) is a normal part of parasympathetic neuron development in mice. GFRα2-signaling was found to regulate parasympathetic neuron survival in pancreatic and submandibular ganglia during late embryonic development; lack of GFRα2-mediated signaling resulted in the loss of intrapancreatic neurons through PCD. In argreement with previous studies, apoptosis in the ENS was found to be rare, and was not increased in the absence of GFRα2, implying that the normal number of enteric neurons is not determined by PCD. In the dorsal root ganglia (DRGs), we found that GFRα2 regulates the cell size, but not the peripheral innervation of hair follicles in both the large early-RET RA Aβ-class low threshold mechanoreceptors (LTMRs) and in the small C-LTMRs. In contrast, GFRα2 was found to regulate both the cell size and the epidermal innervation in the small Mrgprd+ C-nociceptors. We also found evidence that the RA Aβ-LTMRs downregulate GFRα2-expression at some point after birth, suggesting a possible switch in neurotrophic signaling pathways. In the enteric nervous system, we demonstrated that GFRα2-signaling via NRTN is required for cholinergic innervation of the gastric mucosa. Interestingly, this innervation was found to be unnecessary for maintaining the gastric mucosa and for gastrin secretion and basal acid secretion. Even though vagally-stimulated secretion is lost in the GFRα2-KO mice, their ability to secrete acid in response to direct parietal cell stimulation remains in the absence of gastric mucosal innervation.GDNF-perheen hermokasvutekijöihin kuuluvat GDNF, neurturiini (NRTN), persefiini (PSPN) ja artemiini (ARTN). Nämä useista hermosolujen kohdekudoksista erittyvät proteiinit signaloivat GFRα1-4 -apureseptorista ja RET-tyrosiinikinaasireseptorista muodostuvan kompleksin kautta ja osallistuvat muun muassa ääreishermoston kehitykseen ja toimintaan. Autonomisen hermoston kehityksessä GDNF ja NRTN säätelevät tärkeitä vaiheita enteeristen ja parasympaattisten hermosolujen vaeltamisessa ja kohdekudoksen hermotuksessa. Artemiini taas säätelee osaltaan sympaattisen hermoston kehityksen alkuvaiheita. Ääreishermoston sensorisissa solmukkeissa NRTN/GFRα2-signaloinnin on osoitettu välittävän kasvua ja ylläpitoa vieviä viestejä tietylle populaatiolle pieniä kipuhermosoluja, säädellen samalla niiden ihon pinnalle ulottuvan hermotuksen määrää. GFRα2-signaloinnin roolissa ääreishermoston kehityksessä on kuitenkin useita avonaisia kysymyksiä. Tämän väitöskirjan tavoitteena oli selvittää GFRα2-reseptorin merkitystä: (1) parasympaattisten hermosolujen kehityksessä, (2) kahden mekanosensorisen hermosolutyypin kehityksessä ja (3) mahan limakalvon kolinergisen hermotuksen kehityksessä ja tämän hermotuksen osuudessa mahan limakalvon eritystoimintaan. Tutkimuksissa havaitsimme, että parasympaattisten hermosolujen ohjelmoitu solukuolema on osa normaalia yksilönkehitystä. GFRα2-signalointi näytti säätelevän parasympaattisten hermosolujen solukuolemaa, josta todisteena oli solukuoleman huomattava lisääntyminen GFRα2-poistogeenisillä hiirillä haiman ja sylkirauhasten parasympaattisissa hermosoluissa yksilönkehityksen loppupuolella. Kehittyvien enteeristen hermosolujen joukossa vastaavaa solukuolemaa ei ollut havaittavissa. Tuntoaistimuksia välittävissä spinaalisolmukkeissa havaitsimme GFRα2-signaloinnin osallistuvan kahden mekanosensorisen hermosolutyypin solukeskuksen koon säätelyyn. Toisin kuin GFRα2-reseptoria ilmentäville kipuhermosoluille, joiden vapaat hermopäätteet vaativat kehittyäkseen NRTN/GFRα2-signalointia, GFRα2 ei ollut tarpeellinen mekanoreseptorien muodostamien hermopäätteiden kehittymisessä ihon karvatuppien ympärille. Enteerisessä hermostossa osoitimme NRTN/GFRα2-signaloinnin olevan tarpeellinen mahan limakalvon kolinergisen hermotuksen kehittymiselle. Tärkein havaintomme oli, että ehyt hermotus ei ollut tarpeellinen limakalvon rakenteen ylläpidolle, hapon basaaliselle eritykselle eikä gastriinin eritykselle. Vaikka vagushermostimulaation kautta tapahtuva haponeritys puuttui GFRα2-poistogeenisiltä hiiriltä, niiden kyky erittää happoa suoraan parietaalisoluja stimuloitaessa oli normaali.
URI: URN:ISBN:978-951-51-1406-8
http://hdl.handle.net/10138/156053
Date: 2015-08-28
Subject: neurobiologia
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
studieso.pdf 3.009Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record