Developmentally Regulated Induction and Expression Mechanisms of Long-Term Potentiation at Hippocampal CA3 CA1 Synapses

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-1397-9
Title: Developmentally Regulated Induction and Expression Mechanisms of Long-Term Potentiation at Hippocampal CA3 CA1 Synapses
Author: Luchkina, Natalia V.
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Biological and Environmental Sciences, Department of Biosciences
Neuroscience Center
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Belongs to series: Dissertationes Scholae Doctoralis Ad Sanitatem Investigandam Universitatis Helsinkiensis - URN:ISSN:2342-317X
Abstract: Activity-dependent synaptic plasticity, and long-term potentiation in particular, represents the predominant model of memory and learning at the cellular level. In addition, synaptic plasticity plays a critical role in the activity-dependent refinement and fine-tuning of neuronal circuits during development by maintaining and stabilising certain synaptic connections and eliminating others. The main goal of this project was to increase our understanding of the molecular mechanisms underlying activity-dependent synaptic plasticity in the developing brain, with particular emphasis on the mechanisms that are specific to early postnatal development. First, we characterise in detail the properties of developmentally restricted neonatal presynaptic long-term potentiation (LTP) in CA1 area of the hippocampus and demonstrate its susceptibility to regulation via protein kinase C (PKC) signalling. Next, we explore the physiological functions of GluA4 subunit-containing AMPA type glutamate receptors, predominantly expressed at developing CA3 CA1 synapses. We show that GluA4 expression is necessary for protein kinase A (PKA)-dependent LTP at immature synapses. Further, the loss of GluA4 expression in parallel with circuit maturation explains the developmental switch in LTP signalling requirements from PKA- to Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII)-dependent. Further, we also explore the role of GluA4 C-terminal interaction partners in synaptic trafficking of GluA4-containing AMPA receptors and its importance for synapse maturation. We confirm a critical role for the membrane proximal region of GluA4 C-terminal domain in trafficking and identify a novel mechanism for activity-dependent synaptic delivery of GluA4 by the extreme C-terminal region. Finally, we show an important role of the GluA4 subunit in strengthening of AMPA receptor-mediated transmission, observed during early postnatal development. In summary, we provide novel information on the pre- and postsynaptic plasticity mechanisms operating at hippocampal CA3 CA1 synapses during the critical period of activity-dependent maturation of glutamatergic neuronal circuitry in rodents. This expands our knowledge on the cellular mechanisms guiding development of synaptic connectivity in the brain. Dysfunction of such mechanisms may play fundamental roles in the underlying pathophysiological causes of various neurodevelopmental disorders.Hermosolujen sähköinen aktiivisuus voi aiheuttaa pitkäkestoisia muutoksia hermosolujen välisten kontaktien eli synapsien toiminnassa (synaptinen plastisuus). Synaptisen plastisuuden ajatellaan olevan muistin ja oppimisen solutason mekanismi. Samankaltaiset aktiivisuusriippuvat mekanismit ohjaavat myös hermoverkkojen varhaiskehitystä vahvistaen tiettyjä synaptisia yhteyksiä ja kuihduttaen toisia. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää aktiivisuusriippuvan synaptisen plastisuuden molekyylitason mekanismeja kehittyvissä aivoissa, keskittyen mekanismeihin jotka ilmenevät hippokampuksessa spesifisesti varhaiskehityksen aikana. Työssä kuvataan uusi kehityksen aikainen proteiinikinaasi C (PKC) aktiivisuudesta riippuva plastisuusmekanismi, joka säätelee presynaptisen päätteen toimintaa ja vaikuttaa synapsien pitkäkestoiseen potentiatioon (long-term potentiation, LTP) kypsyvissä synapseissa. Työssä on keskitytty tutkimaan myös GluA4- alayksikön sisältäviä AMPA-tyypin glutamaattireseptoreita, jotka ilmenevät hippokampuksen CA3-CA1 synapseissa erityisesti varhaiskehityksen aikana. GluA4 alayksikön osoitetaan olevan tärkeä tekijä AMPA-välitteisen eksitoivan hermosolukommunikaation kehitykselle. GluA4 on välttämätön proteiinikinaasi A (PKA):sta riippuvalle LTP:lle, mikä on nimenomaan kypsyville synapseille tyypillinen postsynaptinen plastisuusmekanismi. GluA4 alayksikön häviäminen hermoverkon kypsyessä selittää LTP:n signaalimekanismien muutoksen kehityksen aikana PKA:sta CaMKII riippuviksi. Työssä on lisäksi tutkittu GluA4- alayksikön synaptisen ilmenemisen säätelymekanismeja ja kuvattu kaksi aktiivisuusriippuvaan kohdentamiseen tarvittavaa molekyylirakennetta GluA4:n solunsisäisessä C-terminaalisessa osassa. Työn tulokset tuovat uutta tietoa pre- ja postsynaptisista plastisuusmekanismeista, jotka ohjaavat synaptisten kontaktien ja hermoverkkojen muodostumista varhaiskehityksen aikana. Näiden mekanismien häiriintymisen uskotaan olevan keskeinen tekijä, joka vaikuttaa mm. lapsuusaikana kehittyvien keskushermostosairauksien syntyyn.
URI: URN:ISBN:978-951-51-1397-9
http://hdl.handle.net/10138/156110
Date: 2015-10-12
Subject: Physiology and Neuroscience
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
developm.pdf 3.313Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record